在探索中进步,一例骨髓增殖性肿瘤患者1

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤，是以骨髓成纤维细胞增生、脾大和髓外造血为特征的疾病。现今，PMF的治疗策略是根据患者是否存在贫血、脾大、体质性症状、症状性髓外造血等临床问题并结合预后分组给予适当处理。慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一类兼具骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）特征的疾病，为MDS/MPN的亚型。CMML的治疗包括单纯支持治疗和去甲基化、JAK2抑制剂等新药为代表的治疗，异基因造血干细胞移植可进一步延长生存。但最佳治疗策略目前仍无定论，尚需进一步探索。本文通过一个病例为大家展示原发性骨髓纤维化（PMF）继发慢性粒单核细胞白血病的诊断探索，治疗改进的经验分享及治疗过程的思考，希望通过此病例汲取经验教训，在探索中进步，尽早应用芦可替尼改善预后。

No.1

病例简介

作者介绍

吴少玲

青医院

1.病史简介

患者男性，55岁。

因「发现白细胞增高13年，诊断CMML3年余，伴腹胀纳差2月余」于.12.25收住院。

2.体格检查

神志清，精神差，恶液质状态，皮肤散在瘀点瘀斑，双下肢为主，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨下端轻压痛，肝肋下未及，脾大，1线16cm，2线18cm，3线+2cm，质硬，无触痛，双下肢水肿。

No.2

病史回顾

1.病史回顾

第一阶段骨髓增殖性肿瘤（MPN）疾病的诊断治疗探索

15年前（年）患者发现白细胞增高，具体不详，未诊治。

7年前（年）患者因白细胞增高在青大附院血液科就诊，诊断考虑：原发性骨髓纤维化，给予口服羟基脲、沙利度胺、强的松治疗。后患者于门诊随访，并于.7.28医院复查骨髓穿刺，骨髓形态：原粒1%，可见泪滴样红细胞，巨核3个，血小板成堆可见。骨髓活检：骨髓组织中均为红髓，粒系增生极度活跃，以晚幼粒以下分叶核和杆状核多见，嗜酸粒细胞未见明显增多，可见大量分叶核巨核细胞，间质内纤维细胞增多，结合网状纤维染色（+），考虑慢性中性粒细胞白血病可能性大。

5年前（.12）患者因脾大就诊中国医学医院，骨髓形态学示：原幼单核细胞16.5%。骨髓活检示：因纤维组织增生严重，缺乏原发性骨髓纤维化的典型形态学特征。骨髓出血严重且纤维组织增生明显，无法准确判断增生程度，PAS染色示各阶段粒、红系细胞散在分布，巨核细胞增多，灶状及簇状分布，网状纤维染色（+++），免疫组化示：MPO粒细胞+，CD34血管内皮+，CD少量+，CD42b巨核细胞+，Lysozyme散在+，CD20少数+，CD3散在+。流式检查示：髓系原始细胞比例增高，CD38表达减弱，表型异常，粒系比例明显增高，CD13/CD16分化抗原表达异常。染色体核型：46,XY,der(16)t(1;16)(q21;p13)[10]。分子生物学检查：BCR/ABLP、P、P阴性，FIP1L1/PDGFRa阴性，JAK2VF（+）。腹部B超示：脾大，脾厚7.3cm，长径20cm。考虑诊断为：慢性粒单核细胞白血病。建议行地西他滨或CAG方案化疗，或行干细胞移植治疗。

诊断明确后，患者（.12-.4）就诊青大附院血液科行CAG方案化疗6疗程，间断口服羟基脲控制白细胞计数。

3年前（.10）患者开始行地西他滨（20mg/m2）化疗2疗程，化疗期间出现肺部感染，经治疗好转。于.1之后停止治疗半年，观察。治疗期间WBC波动在10-20×/L,HB波动在62-85g/l,为中度贫血，PLT波动在-×/L。

2年半前（.6）患者服用国外自购的芦可替尼。服用芦可替尼过程中，HB低至47g/l，PLT低至10×/L，此后间断输血治疗，每月输注红细胞2-4u，血小板1-2个治疗量，由于血象低下给予停药。

2年前（.11）患者脾大加重，行脾区放疗1疗程。

第一阶段诊断治疗探索小结

1.诊断回顾

2.治疗回顾

通过第一阶段的诊断治疗探索的病史回顾，现在请大家思考：患者的原发病诊断究竟是骨髓纤维化还是CMML？

患者年考虑原发性骨髓纤维化，根据当时现状，给予羟基脲、沙利度胺、强的松治疗后，复查骨髓考虑CMML，给予CAG方案化疗6疗程，地西他滨化疗2疗程，间断口服羟基脲。后年复查骨髓发现骨髓纤维化，行芦可替尼治疗，因血象重度减低停药，并因脾大行脾区放疗。

经过对疾病不断的探索及积极治疗后，患者于.12后再次就诊。那么，患者的病情又发生了什么变化？请看.12后病情变化：

第二阶段针对CMML应用去甲基化药物

.12患者再次入院，复查实验室检查及影像学，结果如下：

骨髓形态学：骨髓增生欠活跃，原始粒细胞占1.5%，红系增生欠佳，以中晚幼红细胞为主，全片可见巨核1个，血片可见幼红幼粒细胞。病理：骨髓腔内纤维组织明显增生，部分区域挤压变形重，部分区域可见少量粒红细胞，巨核细胞多见，分叶核为主，网状纤维++++，考虑骨髓纤维化。

血常规：WBC3.01×/L,N2.4×/L，M0.25×/L，HB72g/l，PLT6×/L。

生化全套：白蛋白30.9g/l，球蛋白18.3g/l，直接胆红素7.7mmol/L，β2微球蛋白7.11mg/l，LDH正常。

铁蛋白ug/l。

胸部CT：双肺纹理粗，双肺气肿，右肺多发肺大泡，右下肺陈旧灶，左肺下叶肺不张，双肺肺下叶炎症可能，心脏增大，双侧胸腔积液。

腹部CT：肝右叶囊肿，胆囊结石，胆囊炎，脾大，脾密度不均，右肾囊肿，左肾高密度影，考虑钙化，前列腺钙化灶，腹水。

.11.15复查骨髓活检示：骨髓纤维化，骨髓腔内纤维组织增生明显，部分区域挤压变形重，可识别部分粒红系细胞，巨核细胞易见，分叶核为主，部分胞体小，分叶少，可见单圆核巨核细胞。特殊染色：Fe（+++），网状纤维（MF：3级）。

考虑诊断为：1.慢性粒单核细胞白血病（CMML-2）2.原发性骨髓纤维化

诊疗经过：

患者一般情况差，消瘦，恶液质状态，近1年反复输血，脾大，腹水，既往用过多种治疗办法，综合考虑，给予小剂量地西他滨治疗，输血、补充蛋白、抗感染支持等。

疗效评估：

4疗程后复查骨髓：骨髓有核细胞减少，髓系原始细胞占4%，巨核可见17个，血片原粒占2%，单核14%。患者一般情况明显改善，脾脏较前回缩1/3，血象较前恢复，脱离血小板输注。

2.治疗转归

该患者继续应用地西他滨治疗，至.7共用20疗程，治疗期间病情逐渐进展，外周血原始细胞较前增加，血红蛋白较前下降，脾脏增大，再次依赖输血。.8改用阿扎胞苷mg×7天，应用2疗程后，患者逐渐衰竭加重，于.12.28死亡。

第二阶段治疗回顾：

那么，我们从这个病例中汲取哪些经验教训？该患者诊断骨髓纤维化是原发性还是继发性？慢性粒单核细胞白血病是否继发于骨髓纤维化？随着病情进展，有无更好的治疗方案？芦可替尼是否可以继续应用？听听专家们怎么说

No.3

我的说说

专家介绍

杜新主任医师,博士研究生导师

该病例起病的时间比较久远，追踪起病时的详细过程和准确性欠佳，为诊断和治疗带来一定的难度，病史16年以后相对明晰，这个病例有一定的挑战性。首先诊断方面，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）范围内。但患者是原发性骨髓纤维化，还是继发于慢粒单的继发性的骨髓纤维化？患者JAK2VF（+），倾向于原发性骨髓纤维化。因为慢粒单可以伴随突变基因，当然也会有JAK2突变，但是原发骨髓纤维化的发病更高的。而事实上在疾病的中期有多次的证据，骨髓纤维组织增多的，有幼红、幼粒的证据，在疾病的早期并没有突出的慢粒单的单核细胞比例和数量增多的直接的证据。这是关于原发疾病的诊断。后期骨髓纤维化继发髓系肿瘤是可以的。在年前后，芦可替尼这一类的JAK抑制剂并没有在中国临床上使用和上市，因此当时的治疗是共识的方案，比如沙利度胺免疫调节剂，其他的促红系造血的药物，第二阶段慢粒单的治疗，去甲基化药物是目前主流治疗方案，包括地西他滨和阿扎胞苷，两者疗效上相当，不良反应上略有差别，安全性上阿扎胞苷用药更安全一些，因此是对于体弱的老年的，可以考虑阿扎胞苷，但地西他滨降低原始细胞比例，提高血液学的改善的情况速度和效果更有优势。中间使用过芦可替尼，我觉得获得了一过性的疗效，只是没有很好的使用下去。所以这个患者到了后期在合并骨髓纤维化情况下骨髓衰竭支持治疗，延长生存难度很大。骨髓纤维化继发的骨髓髓系的血液肿瘤，包括MDS、髓系白血病，甲基化药物联合芦可替尼治疗有一定的可以参考的疗效。对于原发性骨髓纤维化的加速期的病人，我们中心的经验是阿扎胞苷mg/m2×7天或者是mg/d，8～10天，联合芦可替尼可以从5～10mgbid逐渐增加剂量到15mgbid。目前管理的病人从生活质量上还是比较满意的，生存期还没有观察到。

专家介绍

朱红倩主任医师、硕士生导师

该病例起病时骨髓活检提示骨髓纤维化，巨核细胞增多，灶状及簇状分布，网状纤维染色（+++），髓系原始细胞比例增高，JAK2VF（+），脾大，脾厚，可以判定为原发骨髓纤维化后疾病进展后伴单核细胞增多症（CMML）；骨髓纤维化，特殊染色：Fe(+++),网状纤维（该患者判定为MF:3级）；该患者符合芦可替尼的适应症，因此行芦克替尼治疗2疗程，但因血象重度低下停药。患者前期应诊断为原发性骨髓纤维化后期疾病进展后转为CMML；患者从早期诊断骨髓纤维化初期至CMML期间应该更早使用芦可替尼进行治疗，并提供基因检测，患者可以得到更好的治疗效果；芦可替尼早期使用可能导致患者血象降低，可以进行芦可替尼剂量调整来缓解，治疗期间并应为患者提供支持的「去铁治疗」，会为患者带来更多获益。在后期疾病进展后应该根据患者病情转变进行治疗方案调整（建议患者可以尝试达沙联合来那度胺）进行治疗。

专家介绍

李慧主任医师教授医学博士硕士生导师

首先疾病的诊断，这个疾病比较复杂，到底该诊断原发性骨髓纤维化，还是应该诊断慢性粒单细胞白血病？根据诊断标准，原发性骨髓纤维化首先应该满足骨髓中的网状纤维或者是胶原纤维，至少表达2～3级以上，另外JAK2VF等基因的突变。这个病人从临床症状，比如说体质性症状以及脾脏长大基因检测，以及到骨髓的病理报告，病人原发性骨髓纤维化诊断没有问题。第二个诊断慢粒单，这个病人到底能不能够诊断慢粒单？慢性粒单细胞白血病的诊断标准，单核细胞的绝对值应该是大于0，并且单核细胞在白细胞总数里面应该有超过20%，是介于MDS-MPN之间，既具有MDS的特点，又具有MPN的特点。慢粒单的病人可以有MDS的病理，骨髓中可以有病病态造血的改变，尤其在巨核细胞上的病态的改变更为明显。因为这个幻灯里面没有给我们提示病人的病态造血，尤其是巨核系统表现，到底是否能够诊断慢粒单，确实我觉得不好说。但是这个病人的单核细胞在疾病的过程中出现了原始的单核细胞增加，如果能诊断慢粒单，是2型。慢粒单到底会不会有JAK2VF的突变？这是非常重要的信息，如果没有病人就诊断原发性骨髓纤维化，如果有这个病人到底该怎样诊断？年的Hematology发表的文章发现慢粒单的患者可以存在JAK2VF基因的突变。区分的第一点为病态造血，尤其是巨核细胞的病态造血，如果比较多趋向于慢粒单，如果不多倾向于原发性骨髓纤维化。第二点JAK2VF等位基因处于高负荷状态，更倾向于慢粒单。如果是低等位状态，可能是骨髓纤维化。因为资料并不完整，可能这个病人正好属于兼具这两种特征都同时存在的。对于这类病人的治疗应该早期积极治疗，如果JAK2VF（+），早期使用芦可替尼，JAK抑制剂，无论原发性骨髓纤维化，还是合并慢粒单，都是具有非常好的早期的改变。而且病人应用芦可替尼时脾脏是明显缩小的，但是因为血细胞下降把药物停了，停了以后病人脾脏长大了。这个病人在中间的选择，要考虑血细胞减少是本身疾病的进展还是药物导致的。如果是药物导致的，确实应该酌情减量或者停药。如果是病情进展导致，不考虑去停药，应联合去甲基化的药物，如阿扎胞苷或地西他滨，联合以后我相信会更能获益。无论如何，这个病人预后不好，最终生存期走向死亡的结局。

资料仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，请勿分发或转发。

MCC号JAK有效期-07-28，资料过期，视同作废。

文中图片来源：病例作者提供

头图来源：站酷海洛

内容审核：wangliya

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