知识分享肺神经内分泌肿瘤病理诊断进展

摘要

在临床诊断实践中肺神经内分泌肿瘤并不少见，其组织学分类、分级与消化道和胰腺神经内分泌肿瘤的分类分级标准并不完全相同。在２０１５年最新的ＷＨＯ分类中，肺神经内分泌肿瘤分为类癌（包括典型类癌和不典型类癌）、小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌以及癌前病变———弥漫性特发性神经内分泌细胞增生等几个范畴，各自具有独特的形态学、免疫表型以及预后特征。神经内分泌肿瘤的诊断主要依据形态学的组织结构和细胞特征，免疫组织化学检测同样也起着重要的作用。此外，不同的标本类型中的诊断要点也明显不同。基于治疗和处理的不同，准确地诊断和鉴别诊断各范畴的肺神经内分泌肿瘤具有重要的临床意义。文中就肺神经内分泌肿瘤的临床病理进展作一简要总结，着重强调其诊断和鉴别诊断要点。

神经内分泌肿瘤（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ＮＥＮ）约占所有原发性肺肿瘤的２５％［１］。与发生在其他部位的ＮＥＮ一样，曾经称之为ＡＰＵＤ瘤（ａｍｉｎｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒｕｐｔａｋｅａｎｄｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ）。但值得注意的是肺ＮＥＮ与消化道和胰腺ＮＥＮ的分类分级标准并不完全相同。关于肺ＮＥＮ组织学分类的概念和标准，１９９９年和２００４年ＷＨＯ肺肿瘤组织学分类的前言中描述为：包括典型类癌（ｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ）和不典型类癌（ａｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ）、小细胞肺癌（ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大细胞神经内分泌癌（ｌａｒｇｅｃｅｌｌｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＣＮＥＣ）。在肿瘤分类中并没有列出ＮＥＮ，典型类癌和不典型类癌、小细胞肺癌作为上皮性肿瘤与鳞状细胞癌、腺癌并列，大细胞神经内分泌癌作为类型之一归在大细胞癌中。但在２０１５年ＷＨＯ有关肺和胸膜肿瘤分类［２-３］中，肺ＮＥＮ作为上皮性肿瘤的一组与鳞状细胞癌及腺癌并列，包括：①典型类癌和不典型类癌；②小细胞肺癌；③ＬＣＮＥＣ以及弥漫性特发性神经内分泌细胞增生（ｄｉｆｆｕｓｅｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ

ｐｕｌｍｏｎａｒｙｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｅｌｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＤＩＰＮＥＣＨ）和类癌微小瘤（ｃａｒｃｉｎｏｉｄｔｕｍｏｒｌｅｔ），再次明确了典型类癌和不典型类癌、小细胞肺癌和ＬＣＮＥＣ的如下诊断标准。

典型类癌：肿瘤具有类癌的形态特征，分裂象＜２个／２ｍｍ２，缺乏坏死，直径０畅５ｃｍ或更大。

不典型类癌：肿瘤具有类癌的形态特征，分裂象２～１０个／２ｍｍ２或出现坏死（通常为点状或斑点状）。

小细胞肺癌：①细胞体积小（一般直径＜３个静止的小淋巴细胞）；②细胞质少；③细胞核中染色质细颗粒状，缺乏核仁或核仁不明显；④分裂象＞１０个／２ｍｍ２（中位数８０个／２ｍｍ２）；⑤常见坏死（通常大面积坏死）。

ＬＣＮＥＣ：①肿瘤具有神经内分泌癌的形态特点（器官样、巢状、栅栏样、菊形团、小梁状排列）。②分裂象＞１０个／２ｍｍ２（中位数７０个／２ｍｍ２）。③坏死（通常为大面积）。④细胞学为非小细胞癌的特点，如细胞大、核浆比例低、泡状或细的染色质和／或常见核仁。某些肿瘤细胞核染色质细并缺乏核仁，但因细胞大，胞质丰富。⑤一种或多种神经内分泌标志物（不包括ＮＳＥ）免疫组织化学染色阳性，和／或电镜下出现神经内分泌颗粒。

肺ＮＥＮ根据其生物学行为和患者预后的不同又分为癌前病变（如ＤＩＰＮＥＣＨ）、低级别ＮＥＮ（如典型类癌）、中级别ＮＥＮ（如不典型类癌）以及高级别ＮＥＮ（如小细胞肺癌和ＬＣＮＥＣ）［４］。本文简要介绍肺ＮＥＮ的可能发生机制、临床病理特点及诊断和鉴别诊断要点，归纳见表１。

1癌前病变

包括ＤＩＰＮＥＣＨ和类癌微小瘤。神经内分泌细胞构成肺上皮细胞的１％，正常情况下呈小簇状或单个散在分布于支气管和细支气管周的黏膜上皮内［５］。神经内分泌细胞增生在组织学上表现为在支气管黏膜纤毛上皮和基底膜之间神经内分泌细胞呈线状或微小结节状聚集或增生［１］。

表1

当神经内分泌细胞增生越过基底膜进入支气管周的间质内且病变直径不超过５ｍｍ时称之为类癌微小瘤。除了较常见表现为梭形细胞形态之外，类癌微小瘤在组织形态和免疫表型方面与典型类癌基本相同，两者最大的区别在于病变的直径不同，如果病变直径超过５ｍｍ即为类癌［３］。类癌微小瘤常伴有间质的纤维化，有时可导致邻近小气道闭塞和梗阻。

孤立性的神经内分泌细胞增生和类癌微小瘤相当常见，通常是其他肺疾病活检或切除标本中的一个偶然的组织学发现，如慢性炎症、纤维化、肺脓肿或肺结核，等等。弥漫性的神经内分泌细胞增生相对少见，大多数情况下是继发于慢性肺损伤如支气管扩张症或肺脓肿的一种反应性改变，但在罕见的情况下可发生在无基础疾病的肺组织内，此时称为ＤＩＰＮＥＣＨ［６］。有证据表明，与慢性肺损伤相关的ＤＩＰＮＥＣＨ通常不会进展为类癌，但ＤＩＰＮＥＣＨ具有进展为类癌（包括非典型类癌）的风险，因此在２０１５年的ＷＨＯ分类中ＤＩＰＮＥＣＨ被视为肺ＮＥＮ的一种癌前病变［３］。ＤＩＰＮＥＣＨ好发于中老年女性，临床上无症状或表现为呼吸困难和咳嗽，影像学检查通常显示气道滞留、支气管管壁增厚或多发性小结节影；肺功能检测通常为梗阻型。组织学上，ＤＩＰＮＥＣＨ定义为弥漫性的支气管黏膜上皮内的神经内分泌细胞增生而不伴有基底膜的突破，增生常表现为小结节状、簇状或者线状，有时可呈小的指状结构凸向支气管腔内（图１）。增生的神经内分泌细胞具有圆形的中位核、纤细的颗粒状染色质以及中等量的双嗜性胞浆。小气道的上皮和平滑肌之间常见纤维化改变，当类癌微小瘤形成时常见细支气管周的纤维化增生，纤维化导致小气道梗阻、远端细支气管代偿性扩张，管腔内常见黏液栓聚集。所以ＤＩＰＮＥＣＨ可伴有轻度的慢性气道炎症，但缺乏严重的慢性感染如支气管扩张症、肺脓肿等［６］。

支气管黏膜上皮内弥漫性神经内分泌细胞结节状增生，局灶呈指状结构凸向支气管腔内．标尺＝４００μｍ．

图1　ＰＩＰＮＥＣＨ形态学表现

Fig．1　Ｏｐｔｉｃａｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆｄｉｆｆｕｓｅｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｅｌｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ

病理医师需要注意的是，由于ＤＩＰＮＥＣＨ和类癌微小瘤在影像学上可表现为多发性的结节状病变，因此在组织学检查时有可能误诊为转移性肿瘤，如转移性乳腺癌、前列腺癌或者其他部位的ＮＥＮ等，在评估冰冻切片时更需谨慎［７］。此外，类癌微小瘤需要与微小脑膜上皮样结节鉴别，两者均可表现为气道周多发的增生性结节以及短梭形或卵圆形病变细胞。与类癌微小瘤不同，微小脑膜上皮样结节一般围绕小静脉分布，不伴有间质的纤维化，常见旋涡状生长方式和核内包涵体形成，免疫组织化学染色表达脑膜上皮分化相关的标志物如上皮膜抗原和孕激素受体而不表达神经内分泌标志物和细胞角蛋白。

2类　癌

类癌占所有原发性肺肿瘤的将近２％，根据

核分裂计数的多少和／或是否存在坏死进一步分为典型类癌和不典型类癌，典型类癌与不典型类癌的发病比例约为９∶１［３］。类癌平均发病年龄为５０～６０岁，患者较小细胞肺癌和ＬＣＮＥＣ患者发病年龄小１０～２０岁；典型类癌无发病年龄差别，虽然有文献报道不典型类癌以男性为主，但大多认为类癌以女性多见。临床上将近４５％的典型类癌和６０％的不典型类癌患者与吸烟相关。从发病部位分析，７５％的类癌为中央型（支气管内），其余２５％为周围型。不典型类癌比典型类癌更多表现为周围型。周围型类癌通常无症状，中央型类癌常表现为与支气管梗阻相关症状［１，４］。

大体上，中央型类癌通常表现为凸出于支气管腔内表面平滑的息肉样肿物，远端支气管常见扩张和黏液栓聚集；周围型类癌一般表现为肺实质内界限清楚的球形结节，与支气管之间无解剖结构的联系。瘤体直径２～３ｃｍ，切面灰白灰红色，质地均匀而柔软，一般无肉眼可见坏死。组织学上典型类癌与不典型类癌具有相似的结构特征，常见的包括器官样、小梁状、缎带状、岛屿状以及菊形团样排列方式（图２），少见的包括乳头状、滤泡样以及假腺样生长结构，与胃肠道ＮＥＮ不同，真性腺腔结构和黏液分泌在肺类癌中罕见［１］；间质内含丰富的窦状隙样血管，有时可伴明显的硬化或纤维化，偶见钙化或骨样化生；血管侵犯罕见，仅出现在不典型类癌中。瘤细胞呈多角形、大小较一致，有时可见梭形细胞或者以此为主（较常见于周围型类癌）；胞浆中等量淡嗜酸性或者双嗜性，偶尔可为透明细胞或颗粒状嗜酸性胞浆为主［３］；细胞核大小较一致，圆形或卵圆形；染色质的结构和纹理则与标本的取样和固定情况有关，在手术切除标本且固定良好的情况下染色质通常为粗糙的颗粒状不伴明显的核仁，在取材和固定欠佳的情况下，染色质可表现为粗糙的颗粒状边集而伴有小核仁或为深染的结构不清的团块状。与典型类癌相比，不典型类癌肿瘤体积更大，构成细胞更丰富，较常见局灶的多形性或不规则核以及明显的核仁，但这些特征均不能作为典型类癌与不典型类癌的鉴别诊断标准。根据

肿瘤呈巢状器官样结构排列，间质富于窦状隙的血管网；瘤细胞大小一致，核形态温和．标尺＝４００μｍ．

图2　典型类癌形态学表现

Fig．2　Ｏｐｔｉｃａｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ

２０１５年ＷＨＯ分类标准［３］，诊断典型类癌需要病变直径大于０畅５ｃｍ，核分裂象小于２个／２ｍｍ２（相当于１０个高倍镜视野）且无肿瘤性坏死；而不典型类癌的诊断标准则为在典型类癌的组织学背景下存在２～１０个核分裂象／２ｍｍ２和／或存在肿瘤性坏死。核分裂象的多少和是否存在坏死是区分典型类癌与不典型类癌的两个最主要标准，两个标准中满足任何一个即可诊断为不典型类癌。核分裂象应选择分裂象最活跃的区域计数，在核分裂指数介于临界值２或１０附近时，需要计数三次１０个高倍镜视野的核分裂象取其平均值［２］。核分裂象需要与标本固定不佳引起的核固缩以及细胞凋亡引起的核碎片区分［８］。坏死在不典型类癌中通常表现为灶性的、斑驳状的类似于乳腺癌中的粉刺样坏死（图３）。

免疫组织化学染色时，典型类癌通常弥漫表达广谱神经内分泌标志物如嗜铬素Ａ（ｃｈｒｏｍｏｇｒａｎｉｎＡ）、突触素（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎ）以及ＣＤ５６等，少数不典型类癌可仅局灶或部分表达上述标志物［９］。大多数类癌弥漫表达广谱细胞角蛋白，但将近２０％的病例仅局灶表达或不表达细胞角蛋白。与肺腺癌和小细胞肺癌通常弥漫强表达甲状腺转录因子１（ＴＴＦ１）不同，仅半数左右的类癌表达ＴＴＦ１，且通常为局灶或弱表达，周围型类癌与中央型类癌相比更常见表达ＴＴＦ１［１０］。此外，少数类癌可局灶表达Ｓ１００，类似于副神经节瘤中见到的支持细胞Ｓ１００的阳性表达模式，需要引起警惕［１１］。５０％以上的类癌（包括典型类癌与不典型类癌）可局灶或弥漫表达雌激素受体，从而导致易与转移性高分化乳腺癌的免疫组织化学鉴别诊断混淆，需要注意［１２］。典型类癌中一般Ｋｉ-６７增殖指数小于５％，在不典型类癌中通常为５％～２０％，但可存在明显的重叠，特别是在小活检标本中，因此Ｋｉ-６７增殖指数在肺ＮＥＴ分级中的作用还有待进一步明确，目前并未纳入２０１５年ＷＨＯ分类的诊断标准中［１３］。由于肿瘤的异质性，前述的鉴别典型类癌与不典型类癌的形态学标准在组织量有限的情况下可能并不适用。因此，在小活检标本中明确区分两者可能非常困难，此时应笼统地诊断为类癌并在备注中说明需要手术切除后才能进一步细分。由于患者预后和处理明显不同，典型类癌和不典型类癌最重要的鉴别诊断是小细胞肺癌和ＬＣＮＥＣ。此外，具有假腺样结构和筛状结构的类癌需与普通型腺癌以及支气管黏膜下小唾液腺来源的肿瘤如腺样囊性癌等区分；梭形细胞类癌需要与胸膜孤立性纤维性肿瘤、滑膜肉瘤以及肺内Ａ型胸腺瘤等鉴别；巢状结构为主的类癌需要与转移性前列腺癌、乳腺癌或肺原发性副节瘤等区分；以透明细胞为主的类癌需要与转移性透明细胞癌和原发性透明细胞“糖瘤”相鉴别。仔细的形态学观察再辅以适当的免疫组织化学染色通常可将类癌与上述肿瘤区分开来。器官部位特异的标志物可用于区分肺原发与转移的低级别ＮＥＮ如ＴＴＦ１（肺类癌和甲状腺髓样癌组织表达）、ＣＤＸ２（胃肠道ＮＥＮ组织表达）、ＰＤＸ-１（胰腺ＮＥＴ组织表达）［１］。

Ａ：典型类癌背景中可见核分裂象增多；Ｂ：局灶粉刺样坏死灶．标尺＝４００μｍ．

图3　非典型类癌形态学表现

Fig．3　Ｏｐｔｉｃａｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆａｔｙｐｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｉｄ

典型类癌和不典型类癌对放疗和化疗均不敏感，一般采取手术切除治疗［１４］。典型类癌患者预后较好，７０％以上为临床Ⅰ期，１０％～１５％可出现局部淋巴结的转移，３％～５％出现远处转移，患者总体存活率达８７％以上［１５］。典型类癌比典型类癌更具侵袭性，４０％～５０％患者在诊断时即表现为局部淋巴结转移，２０％左右出现远处转移，患者５年和１０年存活率分别为６０％和３５％［９］。

3小细胞肺癌

小细胞肺癌是肺最常见的ＮＥＮ，占８０％以上肺原发ＮＥＮ［１６］。患者发病平均年龄约６０岁，男女性别比约２∶１，绝大多数为重度吸烟患者。临床９５％以上表现为进展期疾病并伴有广泛的转移，仅约５％在影像学上表现为局限性的结节状病灶，因此绝大多数小细胞肺癌通过活检而诊断。小细胞肺癌的组织学亚分类经历了漫长的演进过程，目前主要分为两个组织学亚型：纯的小细胞肺癌和混合性小细胞肺癌。小细胞肺癌主要依靠ＨＥ染色观察瘤细胞高度特征性的核及染色质特点予以诊断，因此准确地诊断小细胞肺癌往往需要制作精良的组织学切片。２０１５年ＷＨＯ分类［３］描述小细胞肺癌细胞核的特征为纤细的粉尘状染色质，不同于类癌的粗颗粒状染色质以及ＬＣＮＥＣ的空泡状染色质，无明显的核仁，常见铸形核排列（即瘤细胞核浆比例高，胞浆稀少使得细胞核呈镶嵌状排列）以及梭形核改变（称之为燕麦细胞癌），见图４，５。瘤组织通常弥漫成片排列，局灶显示菊形团样、巢状器官样、巢周细胞栅栏状、流水状或缎带样结构。瘤细胞胞浆稀少，边界不清，组织极易受挤压或牵拉使得肿瘤细胞有时呈“流水样”极向分布；挤压效应有时造成细胞核内释放出嗜碱性的ＤＮＡ物质，常围绕血管壁呈特征性的袖套状分布，称之为“Ａｚｚｏｐａｒｄｉ效应”。小细胞肺癌细胞凋亡活跃，核分裂指数高，一般６０～８０个／２ｍｍ２，常见融合性的地图样坏死，但是在小活检标本中小细胞肺癌的这些组织结构特点可能并不明显甚或缺如。小细胞肺癌这一称谓可能会导致病理医师在诊断时过分地







































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