慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的危险

本文原载于《中华临床感染病杂志》年第6期

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)患者常合并多种基础疾病及营养不良，且多反复使用糖皮质激素、广谱抗生素，为曲霉感染高危人群，而侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis，IPA)常引起COPD患者病情急剧加重，病情进展快，且与普通的COPD相比，急性加重，早期鉴别诊断困难，病死率高。据统计，COPD并发IPA病死率可高达50%以上[1]，且很多患者因肺功能差多难以耐受支气管镜、肺穿刺活检，病理确诊困难，多需要依靠临床诊断。本研究回顾性分析我院COPD合并IPA的46例患者的临床资料，探讨COPD合并IPA的影响因素及临床特征，为临床早期识别并干预高危患者提供依据。

1.1　研究对象

我院年1月至年12月住院患者中同时符合COPD诊断标准[2]和IPA诊断标准[3]且有完整临床资料的患者46例，纳入IPA组，以同年入院、性别一致、年龄相差≤3岁作为匹配因素，按1∶2比例随机抽取未并发IPA的单纯COPD患者92例纳入对照组后进行回顾性分析。

1.2　方法

收集患者的资料：一般情况：姓名、性别、年龄、住院时间、生命体征(入院时的脉搏、呼吸、血压、体温、血氧饱和度)、吸烟酗酒史≥20年、近1年内住院病史、COPD病程、既往曲霉感染/定植史等；基础疾病：恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管意外、糖尿病等；辅助检查：血常规、生化、肝肾功能、胸部影像、痰培养及药敏结果、血培养、半乳甘露聚糖(GM)试验；组织病理学；侵入性操作：留置胃管、深静脉置管、留置导尿管、机械通气等；治疗：碳青霉烯类、第三、四代头孢及喹诺酮类抗生素、抗生素联用、糖皮质激素使用情况等。病情综合评估：肺功能分级、体质指数(BMI)、6min步行距离、呼吸困难分级(mMRC分级)、BODE指数(包括体质指数、气流阻塞程度、呼吸困难及运动能力)等。

1.3　COPD诊断标准

COPD诊断及分级标准符合标准[2]，IPA诊断标准参照IDSA临床实践指南《曲霉病的诊断和管理(更新版)》[3]：(1)合格痰液、经人工气道吸引物(ETA)或支气管肺泡灌洗液(BALF)直接镜检发现透明分枝的菌丝，且培养连续2次以上分离出曲霉；血清GM实验连续2次阳性。(2)病变肺组织样本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出菌丝和(或)球形体，并可见霉菌所致炎性反应和肉芽肿。排除标准：仅培养有曲霉生长，而无宿主因素，无感染的临床症状及相应的影像学表现者考虑为曲霉定植，未纳入本研究。

1.4　统计学方法

采用SPSS18.0软件进行汇总分析，单因素分析：对计量资料，符合正态分布的采用t检验，非正态分布的数据采用非参数检验；对计数资料采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义；多因素分析：将单因素分析中P0.1的变量纳入Logistic回归分析，计算优势比(OR)及95%可信区间(CI)。

2.1　两组患者基线情况及一般资料

两组患者共例，IPA组46例，其中男性37例(80.4%)，女性9例(19.6%)，平均年龄(73.43±7.54)岁；非IPA组92例，其中男性74例(80.4%)，女性18例(19.6%)，平均年龄(73.41±7.89)岁。两组患者性别、年龄及基线情况、基础疾病比较差异无统计学意义(P0.05)，具可比性。对比非IPA组，IPA组患者总住院时间明显延长、住院病死率明显上升(P0.05)。结果见表1。

2.2　危险因素分析

本研究经单因素分析发现(表2)：心功能不全、低白蛋白血症、侵入性操作、近1年内因AECOPD住院≥2次、90d内2种及以上抗生素联用≥10d、90d内碳青霉烯类抗生素使用≥10d、90d内全身糖皮质激素使用≥14d、肺功能分级GOLD3/4级、BODE指数、入住ICU、有创机械通气、既往曲霉感染/定值史与COPD发生IPA相关(P0.05)。将单因素分析中P0.1的变量行进一步多因素Logistic回归分析发现(表3):90d内碳青霉烯类抗生素使用≥10d、90d内全身糖皮质激素使用≥14d、近1年内因COPD急性加重住院≥2次、有创机械通气、既往曲霉感染/定植史是COPD合并IPA的独立危险因素。结果见表2、表3。

2.3　临床特征分析

COPD合并IPA相较于普通AECOPD患者，主要临床症状为：发热时间延长(多大于96h)、呼吸困难更加明显、胸痛的发生率更高。影像学表现：相比非IPA组，COPD合并IPA组的胸部影像学检查发现：片状浸润影、结节影、肺实变、空洞、磨玻璃影、树芽征、晕轮征以及胸腔积液的发生率明显增高，且病变以下肺及胸膜下为主。结果见表4、表5。

COPD是一种具有持续性气流受限特征并呈进行性发展的肺部炎症性疾病，急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度[2]，IPA常发生在严重免疫抑制的宿主，但随着临床对IPA认识的提高以及诊断技术的改进，COPD患者合并IPA的报道逐渐增加，有报道在COPD患者中，曲霉菌感染率可高达5%左右，且病情预后差[4]，本研究发现，相比单纯COPD患者，COPD合并IPA者住院时间明显延长、住院病死率(41.3%vs.7.6%)明显上升。故而，进一步了解COPD合并IPA的影响因素，早期识别高危患者从而早期干预则尤为重要。

目前，国内外关于COPD合并IPA的危险因素相关研究仍较少，Delsuc等[5]发现长时间使用糖皮质激素和广谱抗生素、入住ICU是COPD发生IPA的危险因素，还有一些研究发现，慢性心力衰竭[6]、低白蛋白血症[7]、晚期COPD[1]是COPD发生IPA的危险因素。本研究在单因素分析发现以上因素均与COPD发生IPA相关，但多因素分析时发现：90d内碳青霉烯类抗生素使用≥10d、90d内全身糖皮质激素使用≥14d、近1年内因AECOPD住院≥2次、有创机械通气≥5d以及既往曲霉感染/定植史是COPD合并IPA的独立危险因素。与相关研究存在部分出入，进一步分析发现以上相关研究中并未将90d内碳青霉烯类抗生素使用≥10d、近1年内COPD急性加重住院≥2次纳入到危险因素中进行分析，相关研究大多纳入了有创机械通气这一危险因素，但并未统计机械通气时间长短的影响，本研究在既往相关研究的基础上尽可能全面地纳入相关危险因素进行分析，结果剔除了以上相关研究中的部分危险因素，同时亦新增了部分影响因素。当然，本研究病例数量仍较少，可能亦会对结果产生一定影响，以后仍需要增加病例数量进一步统计确认。

有研究发现，多种抗生素长时间联合使用是COPD发生IPA的危险因素，但既往多数研究并未将碳青霉烯类抗生素长期使用单独列出作为危险因素进行评估[6,8]。本研究在单因素分析时发现90d内2种及以上抗生素联用≥10d以及90d内碳青霉烯类抗生素使用≥10d均与IPA的发生相关，但多因素分析时却剔除了90d内2种及以上抗生素联用≥10d这一影响因素，进一步分析发现其中有高达80%以上的患者曾存在碳青霉烯类抗生素长时间使用，故而我们考虑碳青霉烯类抗生素长期使用是抗生素联用影响IPA发生的混杂因素。

临床上很多COPD患者需使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素对免疫细胞的分布和功能可产生重大影响，在体外也可直接刺激真菌的增长，加快真菌的生长速度，削弱免疫细胞的吞噬功能，干扰其杀死菌丝和孢子的过程，降低机体的防御能力[9]。长期使用激素治疗的COPD患者有发生IPA的高风险。有研究显示，大约85%的COPD合并IPA的患者有大剂量激素使用史，且大多数治疗时间大于14d[10]，ICU中大约有50%的IPA病例发生在COPD患者，这些COPD患者几乎都使用过长期激素治疗[11]。本研究发现90d内全身糖皮质激素使用≥14d与COPD发生IPA有显著相关性，OR值高达66.。故而，针对COPD患者，建议尽可能减少并缩短糖皮质激素治疗时间，目前指南亦建议短程全身糖皮质激素治疗以及使用吸入激素治疗以减轻全身糖皮质激素的不良反应[2]。

近1年内因AECOPD住院≥2次的COPD患者发生IPA的危险亦显著增加。进一步数据分析发现这部分患者大多有着更差的肺功能、更高分值的BODE指数，低白蛋白血症以及心功能不全的发生率更高，而这几项因素在单因素分析时均发现与COPD发生IPA存在相关性。同时，反复住院的COPD急性加重期患者有着更多的抗生素、糖皮质激素的使用，且反复住院可明显增加院内机会性致病真菌的暴露机会[12]。

有创机械通气可导致呼吸道的机械损伤及外源性污染，且机械通气的患者有着更高的肺部细菌感染发生率，引起气道纤毛活力下降，破坏上皮的完整性，亦可导致纤毛脱落，降低纤毛清洁能力，且机械通气时间与VAP发生率呈正比，机械通气时间越长，下呼吸道真菌感染的发生率明显上升[13]。

既往曲霉感染/定植史的COPD患者体内多存在较高负荷的真菌量，且这部分患者大多抵抗力差，曲菌定植感染前多有长期抗生素、激素使用或长期住院病史，且有研究表明定植感染的曲霉在机体内可形成生物膜，抗真菌药物治疗效果欠佳，使其在肺内长期存在，一旦再次出现免疫功能下降或其他影响因素，则极易演变成IPA[14]。

COPD合并IPA的早期临床表现不典型，给临床确诊带来很大困难。本组研究发现，COPD合并IPA相较于普通AECOPD患者，主要临床症状更多见于：发热时间多大于96h(45.7%vs.7.6%)、呼吸困难更加明显[mMRC分级：(3.42±1.21)vs.(2.78±1.33)]、胸痛的发生率(23.9%∶3.3%)更高，故而对于出现上述表现的COPD患者，需高度警惕IPA的可能性，但上述症状均为非特异性临床症状且发生率较低，故而进一步检查尤为重要，本研究进一步影像学检查发现：COPD合并IPA患者的胸部电子计算机电子扫描(CT)主要表现为：片状浸润影(71.4%)、结节影(51.4%)、肺实变(28.6%)、空洞(54.3%)、磨玻璃影(31.4%)、树芽征(45.7%)、胸腔积液(25.7%)以及晕轮征(8.6%)，且病变以下肺(65.7%)及胸膜下(40%)为主。以上临床表现与目前相关文献报道大部分均较相似，但影像学上空洞的发生率明显高于相关文献报道[6,8]，可能需要增加病例数量进一步统计确认。

综述所述，COPD合并IPA无特异性临床表现，诊断困难，误诊、漏诊率高，感染容易播散，且病死率高，因此提前预防及识别尤为关键。如COPD患者存在以上独立影响因素，且出现长时间发热、胸痛以及呼吸困难明显加重，影像学发现以下肺及胸膜下分布为主的片状浸润影、结节影、空洞、磨玻璃影等表现时，需高度警惕IPA的发生。针对COPD患者，我们建议尽可能减少并缩短碳青霉烯类抗生素以及全身糖皮质激素使用时间，还应减少COPD急性加重患者住院的发生，病情允许门诊治疗的患者尽量减少收住入院，针对有创机械通气患者，早期评估撤机指征，争取早期拔管，采取综合措施，减少COPD患者发生IPA的风险。

利益冲突

利益冲突　无

参考文献（略）

（收稿日期：-10-18）

（本文编辑：金建华）

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长按







































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