清燥救肺汤对胸部肿瘤患者放射治疗后肺功能

清燥救肺汤对胸部肿瘤患者放射治疗后肺功能的影响

沈伟生，夏德洪，奚蕾，高春恒，曹向明，候昕珩，邓立春，顾晓伟，舒忠琴

东南大医院，江苏江阴

[摘要]目的：观察胸部肿瘤患者进行放射治疗时加用清燥救肺汤对患者肺功能的保护作用。方法：将例胸部肿瘤放射治疗患者以随机表法随机分为2组各56例，2组患者均采用方案、总剂量及分次剂量均一致的放射治疗，治疗组同时加用清燥救肺汤口服，连续治疗6月；对照组放疗开始至6月不予相关药物干预。观察2组患者1年内放射性肺损伤的发生情况，36月期间肺部影像学改变情况，肺弥散功能（DLCO）下降情况及呼吸困难出现的例数和程度。结果：放射治疗后12月时治疗组和对照组放射性肺损伤发生率分别为26.8%，53.6%，2组比较，差异有显著性意义（P＜0.01）。36月时肺部损伤面积（ALI）治疗组为97cm2，对照组为cm2，2组比较，差异有显著性意义（P＜0.01）。36月时DLCO下降幅度＞25%的患者治疗组为19.6%，对照组为42.9%，2组比较，差异有显著性意义（P＜0.05）。36月时发生中重度呼吸困难者治疗组6例，对照组16例，2组比较，差异有非常显著性意义（P＜0.01）。结论：清燥救肺汤不仅能降低放射性肺损伤的发生率，而且对受照患者的肺功能具有显著保护作用。

[关键词]胸部肿瘤；放射治疗；并发症；放射性肺损伤；肺功能；清燥救肺汤

放射治疗目前仍是治疗胸部肿瘤的有效手段之一，在肿瘤治疗中发挥着重要作用，但治疗过程中发生的放射性肺组织损伤(radiation-inducedlunginjury,RLI）包括放射性肺炎和放射性肺纤维化，也是最常见且影响长远的并发症。据统计，临床放射性肺炎的发生率为1%～34%，而放射影像学改变的发生率则高达13%～%[1]。一些患者虽然肿瘤得以控制，甚至痊愈，但由于肺功能受到影响、体力不济，生活、工作质量降低。笔者以往的临床观察显示[2]，在放射治疗的同时加用古方清燥救肺汤进行干预防治，可降低RLI的发生发展，有较好的肺功能保护作用。

1临床资料

1.1诊断标准

所涉及的肿瘤诊断主要根据我国卫生部分别颁发的版恶性肿瘤诊疗规范及临床诊疗指南（肿瘤分册）要求[3～5]，临床诊断均经手术后送检标本或内镜、穿刺取活组织送检，经病理学证实的不同恶性肿瘤。放射性肺损伤的诊断主要以放疗后影像学检查为依据[6]：在放射野或周围弥漫模糊的片状影、不透明的毛玻璃样改变或实变者，病变范围沿放射野行走或超出放射野，为放射性肺损伤改变。

1.2排除标准

排除①既往有慢性支气管炎、阻塞性肺气肿等呼吸系统疾患者；②化疗时曾用过有明确肺毒性化疗药物（如吉西他滨、丝裂霉素、异环磷酰胺等）患者；③一般身体状况较差、或病情较重预计生存期小于3年者；④放疗期间同时应用化疗药物患者；⑤既往有吸烟史患者。

1.3一般资料

观察病例均为年1月~年7月本院肿瘤(乳腺癌、肺癌、食管癌、胸腺癌)需要放射治疗，预估存活期超过3年的患者，共例。本课题获得医院伦理委员会许可，并获得所有患者知情同意。

按入院开始放疗顺序以随机表法随机分成2组，清燥救肺汤防治组(治疗组)56例，男22例，女34例；年龄40~69岁，平均(52±12.3)岁；其中乳腺癌22例、肺癌18例、食管癌13例、胸腺癌3例；放射治疗前有化疗史者12例；肺弥散功能（DLCO）均值为（83.01±2.87）%。随访观察组(对照组)56例，男23例，女33例；年龄41～70岁，平均(50±10.0)岁；其中乳腺癌21例、肺癌19例、食管癌13例、胸腺癌3例；放射治疗前有化疗史者10例，化疗方案采用肺毒性较小的方案，2组相同肿瘤患者采用完全相同化疗方案；DLCO均值为（82.95±3.17）%。治疗组2组患者性别、年龄、病种病情、治疗经过及放射治疗前DLCO经统计学处理，差异均无显著性意义（P＞0.05），具有可比性。

2治疗方法

2.1放射治疗2组患者均采用放射治疗，治疗方案、总剂量及分次剂量均一致，经统计学处理，差异均无显著性意义（P＞0.05）。

所用设备为飞利浦BrilianceiCT（层）、或GE公司64排CT、及医科达ElektaSynergy?直线加速器。放疗方案：肺的照射体积均在V20＜30%的情况下，肿瘤的体积不包括在肺的总体积内。37例肺癌中13例常规放射治疗，中位总剂量60Gy，平均30～75Gy，15例先常规放射治疗后适形放射治疗，中位总剂量74Gy，平均65～75Gy，9例全程适形放射治疗，中位总剂量74Gy，平均45～75Gy；43例乳腺癌常规放射治疗，中位总剂量48Gy，平均45～50Gy；26例食管癌常规放射治疗，总剂量65Gy；9例胸腺癌常规放射治疗，总剂量60Gy。

放射治疗期间，若食管癌患者于放疗第10～15天左右，受照部位发生水肿，患者出现胸骨后灼痛，进食不畅时，可加用激素类药物3～5天，除此不配合其他任何治疗，2组处理方法相同。

2.2中药治疗治疗组患者同时加用清燥救肺汤治疗。处方：桑叶9g，石膏8g，胡麻仁、阿胶、炙枇杷叶、甘草各3g，人参、苦杏仁各2g，麦冬4g。每天l剂，由江阴市天江制药厂统一制备成每剂2袋，每袋mL，每服1袋，每天2次。从放射治疗第1天开始给药，连续治疗6月。对照组放疗开始至6月不予相关药物干预。

3观察指标与统计学方法

3.1放射性肺损伤的观察放射性肺损伤临床症状≥2级者为观察指标。从放射治疗开始第15天起，记录3月内发生的放射性肺损伤病例，6、l2月时肺纤维化的发生情况。密切观察临床症状，如咳嗽、活动后胸闷气短，若伴有感染，可出现发热。

3.2放射治疗后患者肺部影像学改变记录于第12、24、36月对出现肺损伤的患者分别进行CT检查，应用放射治疗TPS计划系统进行肺部图像三维重建，肺窗下勾画肺损伤区域，计算RLI(影像学改变)肺组织的面积，统计对比2组患者的影像学改变的例数(Cacenumber)及累计肺损伤面积（Areaoflunginjury，ALI）。

3.3DLCO检测对2组患者在放射治疗前和放射治疗开始后6、24、36月时各检查1次。测定仪器为美国BD公司的肺功能检测仪(sM6)，测定CO弥散量(DLCO)，结果以实测值占预计值百分比表示。分为下降幅度＜10%、下降幅度10%～25%、下降幅度＞25%（为明显下降）3种情况。

3.4呼吸困难分级观察放射治疗后的6、24、36月时按MRC分级法对有Ⅱ级（中度）以上呼吸困难的患者进行统计。Ⅰ级：除剧烈运动外,一般不感到呼吸困难；Ⅱ级：平地急行时气短或上坡时气短；Ⅲ级：因气短平地行走时慢于同龄人，或以自己的步速平地行走时必须停下来喘气；Ⅳ级：平地行走M或数分钟即有气短；Ⅴ级：因气短而不能离开房间。其中MRCⅠ级为轻度；MRCⅡ级为中度；MRCⅢ～Ⅴ级为重度。

3.5统计学方法应用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，计量资料以（）表示,组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。

4疗效标准与治疗结果

4.1疗效标准急性放射性肺损伤根据RTOG标准[6]，分O～5级。0级：无变化；1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难；2级：持续咳嗽需麻醉性止咳药/稍活动即呼吸困难,但休息时无呼吸困难；3级：重度咳嗽,对麻醉性止咳药无效,或休息时呼吸困难/临床或影像有急性放射性肺炎的证据/间断吸氧或可能需类固醇治疗；4级：严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气治疗；5级：致命性。

4.22组放射治疗后肺损伤发病情况比较见表1。治疗组放射性肺炎和放射性肺纤维化的发生率均低于对照组，放射治疗12月时，2组放射性肺纤维化发生率比较，差异有非常显著性意义（P＜0.01）。

表12组放射治疗后肺损伤发病情况比较例（%）

组别

n

放射性肺炎

放射性纤维化

3月时

6月时

12月时

治疗组

56

6(10.7)

14(25.0)

15(26.8)①

对照组

56

12(21.4)

22(39.3)

30(53.6)

与对照组比较，①P＜0.01

4.32组放射治疗后肺部影像学改变情况比较见表2。放射治疗结束后12、24、36月复查CT，发生肺部影像学改变的患者例数和肺损伤面积（ALI）治疗组均少于对照组，2组比较，差异有显著性或非常显著性意义（P＜0.05，P＜0.01）。

表22组放射治疗后肺部影像学改变情况比较例/ALI（cm2）

组别

n

12月

24月

36月

治疗组

56

15/①

16/②

12/97③

对照组

56

30/

26/

25/

与对照组比较，①P＜0.01，②P＜0.05，③P＜0.01

4.42组放射治疗前后DLCO检测情况比较见表3。2组患者分别于放疗前检测DLCO值，治疗组为（83.01±2.87）%，对照组（82.95±3.17）%，2组比较，差异无显著性意义（P＞0.05）；放射治疗后2组不同时段与放射治疗前比较均有不同程度的下降，差异有非常显著性意义（P＜0.01）；但2组间放射治疗后同时段比较，对照组下降幅度较大，2组比较，差异有显著性或非常显著性意义（P＜0.05，P＜0.01）。

表32组放射治疗前后DLCO检测情况比较例（%）

组别

下降幅度

放疗前

放疗6月时

放疗24月时

放疗36月时

治疗组

（n=56）

＜10%

10%～25%

＞25%

0(0)

0(0)

0(0)

32（57.1）①

18（32.1）①

27（48.2）①

14（25.0）①

23（41.1）①

18（32.1）①

10（17.9）①

15（26.8）①②

11(19.6）①③

对照组

（n=56）

＜10%

10%～25%

＞25%

0(0)0(0)0(0)

28（50.0）①

10（17.9）①

11(19.6）①

8（14.3）①

16（28.6）①

21(37.5）①

20（35.7）①

30（53.6）①

24（42.9）①

与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组比较，②P＜0.05，③P＜0.05

4.52组发生Ⅱ级以上（中、重度）呼吸困难情况比较见表4。治疗组先后有6例患者出现中度呼吸困难，而对照组则多达12例，且随着时间的推移出现重度呼吸困难者逐渐增多到4例，2组比较，差异有非常显著性意义（P＜0.01）。

表42组发生Ⅱ级以上（中、重度）呼吸困难情况比较例

组别

6月时

中度重度

24月时

中度重度

36月时

中度重度

治疗组

30

60

6①0①

对照组

61

与对照组比较，①P＜0.01

5讨论

恶性肿瘤作为慢性疾病，随着早期发现率的提高及治疗设备、方法的不断改进，患者的治愈率不断提高，生存期也随之延长，但胸部肿瘤患者经放射治疗后出现的RLI也越来越凸显该治疗方法对病情有效控制、甚至痊愈患者的生活质量的影响。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题为“CollaboratingtoConquerCancer（合作战胜癌症）”，意味着针对恶性肿瘤应适时选择放疗、化疗、分子靶向、生物治疗等综合的方法使患者得到最大收益。而RLI是胸部肿瘤放射治疗中的常见并发症,发病率为16.7%～50.3%[7]，临床表现为刺激性咳嗽、不同程度的呼吸困难,至今尚无有效的预防措施。本观察结果显示，对照组放疗后12月内有放射性纤维化表现的患者达53.6%，与既往报道相似[8]；但加用清燥救肺汤防治的治疗组仅为26.8%，受益明显。以往的研究[9]表明，胸部放射可使肺泡Ⅱ型细胞减少,表面活性物质也减少，对肺泡的保护作用减弱，肺受照射部位发生急性渗出，炎症细胞浸润，小动脉壁不同程度地透明纤维样增厚，肺泡间隔水肿，肺泡崩溃，其内充满渗出液，胶原纤维增生形成肺损害。当前普遍认为，一些细胞因子如转化生长因子（TGFβ）、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等参与了促进了RLI这一过程的发生[10]。CTGF和PDGF都能促进细胞有丝分裂，且PDGF可抑制胶原降解，CTGF可促进胶原合成，两者相互作用，促进胶原增加和纤维化进展[11]。

中医学认为，放射线是“火热毒邪”，放疗过程中正常肺组织出现的病理过程是处在“热盛阴伤”、“肺热叶焦”状态。清·喻昌针对当时“秋伤于燥”,“逆秋气则太阴不收，肺气焦满”的病态，为了“沃焦救焚”，遏制上述病机，创制了清燥救肺汤。方中甘草、人参培土生金复津液；阿胶、麦冬、火麻仁甘寒濡养肺燥，现代中药药理研究提示，人参、麦冬能降低放射性肺损伤的发生率，其作用机理为通过增加肺组织的放射耐受性，同时抑制因照射产生的过多自由基，减轻肺泡Ⅱ型细胞损伤，使其释放的TGF-β等细胞因子水平降低，因而能降低放射性肺炎与纤维化的发生[12～13]。石膏、桑叶宣肺清热，祛邪外散；苦杏仁、枇杷叶苦而润降宣气郁[14]。全方宣、清、润、降的组合，起到维护肺脏宣发肃降生理功能的作用。本课题前期研究也显示，清燥救肺汤肺汤能抑制放射治疗后血浆cTGF和PDGF的过度释放，降低放射治疗后肺弥散功能的恶化程度[15]。

人体器官通常有较大的储备功能，在静息状态下，潜在储备能力的降低不易表现出来，而仅在功能明显降低时才会出现临床症状，肺功能也是如此。如DLCO与最大摄氧量(VO2max)，最大二氧化碳排出量(VC02max)，及最大运动负荷(Wmax)呈高度正相关[16]。因此，在治疗后的近期RLI往往容易被患者甚至医者所忽视，即便是肺纤维化已经形成，也有很多患者除了影像学改变外没有任何症状表现。然而随着存活期的延长，肺功能的下降的结果必定影响其工作、学习及生活质量。实验研究[17]表明，清燥救肺汤能提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低髓过氧化物酶（MPO），有较好的抗过氧化损伤作用，有可能发挥长期控制炎症和肺组织保护的作用。本研究对接受胸部放射治疗并给予清燥救肺汤干预后的患者进行了为期长达36月的对照观察，结果治疗组在36月时肺部损伤面积97m2，明显少于对照组的m2，2组比较，差异有非常显著性意义（P＜0.01）。而没有接受清燥救肺汤干预的患者在36月时肺弥散功能大幅度下降，出现重度呼吸困难的患者随着时间的推移也逐渐增多。进一步从临床上验证了清燥救肺汤的放射性保护作用不仅仅在于使患者放射性肺炎发生率降低的近期疗效，更在于对患者肺功能保护的长期效果。本研究的病例数尚少，期待有更多大样本的研究予以验证。

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