生殖遗传案例分享CYBB基因突变导致

CYBB基因突变

导致慢性肉芽肿家系的分析

中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所

作者：肖红梅

病例资料

先证者，男，19天，因肺部感染入院，出生11天有败血症表现，颜面部、躯干皮肤散在丘疹，肝脾肿大，肝平脐部、脾肋下2cm。

实验室检查：提示心肌损害，高胆红素血症；胸片提示肺炎，CT提示左下肺外基底段肿块：炎性肉芽肿？

家族史：父母非近亲结婚，均体健；其姐姐12岁，体健；2个同胞哥哥均因败血症于出生1月左右死亡。

家系图临床印象

慢性肉芽肿（CGD）

临床诊断1细胞遗传学染色体核型分析：

通过G显带分析，患儿核型如图1，X染色体未见明显异常。

图1：患儿染色体核型分析

2CYBB基因诊断结果

慢性肉芽肿病的CYBB基因PCR-Gel结果显示在对应目的条带位置均没有条带，提示该患儿的CYBB基因全部缺失。琼脂糖凝胶电泳结果如图2：

图2：患儿CYBB基因诊断结果

3低覆盖全基因组测序结果

采用LC-WGS对患儿进行精确遗传学诊断，LC-WGS分析显示X染色体短臂部分(30,,-37,,)片段缺失一个拷贝，长约6.93Mb，为已知致病突变，结果如表1：

点评与建议

1、CGD是致死性遗传性白细胞功能缺陷，为性染色体隐性遗传病。

临床表现为反复发生全身各部位的化脓性感染，多由葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌属、白色念珠菌、放线菌等感染，导致化脓性淋巴结炎、鼻炎、鼻窦炎以及心包、肺、肝神经系统等化脓性炎症。可有皮肤肉芽肿，湿疹性皮炎，肝、脾大。在各受累器官中可见到含有色素脂类的组织细胞形成的肉芽肿。

2、该病例患儿是一个出生19天的新生儿，因肺部感染治疗。体查发现颜面部、躯干皮肤散在丘疹，进一步检查CT提示左下肺外基底段肿块：炎性肉芽肿？结合其2个同胞哥哥均因“败血症”于出生后1月左右死亡的家族史，高度怀疑X连锁的慢性肉芽肿病可能。慢性肉芽肿病基因诊断发现CYBB基因全缺失。

LC-WGS发现患儿2Xp21.1缺失约6.93mb，缺失区域约30,,-37,,[GRCh37/hg19]，缺失基因包括TAB3，FTHL17，DMD，FAM47A，TMEM47，FAM，SIAH1P1，MAGEB16，CXorf22，XK，CXORF27(HYPM)，FTH1P18，PRRG1，LANCL3，BX.2，FAM47C和CYBB共16个基因。据文献搜索发现，该缺失是目前所发现的与慢性肉芽肿病相关的最大缺失区域患者。

对其母亲验证后，发现母亲存在同样位点缺失，说明该患儿遗传自其母亲，为X连锁隐形遗传。该缺失区域包含OMIM收录的致病基因DMD、XK和CYBB基因，该患儿可能因为年龄关系，目前只存在慢性肉芽肿临床表现。

3、由于该病为性染色体隐性遗传模式，从理论上后代儿子有1/2可能患病，女儿虽表现正常，但1/2为致病突变携带者。如果患者有意愿可以考虑供精或者供卵助孕，如果患者不能接受供精或者供卵，则可以自行妊娠后，于孕18周抽羊水行产前基因诊断。综合考虑经济情况后可以考虑植入前遗传学诊断（PGD）。

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