福建省立内分泌腺体疾病学科群临床研究简介

陈愉生简介：医院二级主任医师，福建医科大学教授、博士生导师，国务院特殊津贴专家。现任医院南院副院长，福建省急救中心副主任，医院医务部主任、福建省重点学科呼吸内科学科带头人；福建医科大学省立临床医学院内科教研室主任，福建省呼吸病研究室主任，福建省慢阻肺疾病防治中心主任，福建省感染疾病质量控制中心主任；福建医学会呼吸分会副主任委员；福建保健委专家，福建省呼吸救治专家组组长，福建省突发公共卫生事件专家组成员。《中华结核和呼吸杂志》编委，《创伤与急诊电子杂志》常务编委。主要研究方向为肺部感染病原学及肺癌发病机制，近年在各级核心期刊发表论文数十篇，SCI论文数篇，参与编著相关图书3部；主持省厅级课题多项、国家卫生计生委及教育部联合攻关课题1项，主持及国家重大科技专项子课题多项；获省厅级科技奖多项，省紫金科技创新奖1项。

[关键词]肺；弥漫性病变

近年来，非免疫缺陷宿主肺隐球菌病的发病率呈现增高的趋势。免疫功能正常的宿主通常无症状而仅有放射学异常，且常缺乏鸟禽类密切接触史，原发性肺隐球菌病（primarypulmonarycryptococcosis，PC）影像学表现具有多态、多样、多病灶和大小不一的特点，依据患者临床症状及肺部影像学资料，在接诊初期常面临误诊的挑战。表现为双肺弥漫性病变的PC患者较为少见，尤其病程跨越时间长达10年的患者。肺隐球菌病的确诊有赖于病理学及病原学检查，手术切除标本、各种有创性穿刺活检获取的组织经病理学检查发现隐球菌荚膜芽生酵母，或血液和无菌腔液（如胸腔积液、脑脊液）隐球菌直接镜检或培养阳性，均为确诊标准。

1病例信息及临床思辨

1.1病例信息：男性，43岁。以间歇性咽痛、咳嗽10年为主诉入院。入院前10年无明显诱因出现咽痛、咳嗽，呈间歇性发作，医院查胸部CT示：“双下肺斑片状阴影”，未予重视及诊治，自服“消炎药”（具体不详）后咽痛、咳嗽可自行消失。7年前复查胸部CT见肺部病灶部分吸收，6年前再次复查胸部CT示双肺病灶与前相仿，4年前复查胸部CT示“双肺病灶基本吸收，仅右下肺少许索条影”，此段时间偶有咳嗽不适，较轻微。1个月前劳累后再次出现咽痛，自行服用“克拉霉素”抗感染后，咽痛缓解，但出现咳嗽，程度较轻，觉咽喉部痰堵感，无痰液咳出，未予重视及诊治，咳嗽逐渐加重，5医院，查胸部CT平扫示：“右肺中下叶及左肺下叶病灶，考虑炎症”。予“阿莫西林”、“多索茶碱”口服后，咳嗽症状有所缓解，今为进一步治疗来我院就诊，门诊以“双肺阴影性质待查”收入院。自发病以来，精神、睡眠、食欲尚可，大小便如常，近期体质量无明显改变。既往史：15年前有“慢性胃炎、胃溃疡、胃出血”病史，有不规则服用胃黏膜保护剂，仍反复有上腹部不适；发现“高血压病”10年，血压最高达/mmHg（1mmHg＝0.kPa），近3个月规律服用“倍博特1片qd+博苏2.5mgqd”，监测血压控制尚可；无吸烟、饮酒史。查体：T36.5℃，P90次/min，R21次/min，BP/mmHg，SpO%（FiO%)。神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，A2P2，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块。双下肢无浮肿。入院前辅助检查：胸部CT平扫（医院-02-04）：1）右肺中下叶及左肺下叶病灶，考虑炎症。2）右肝结节钙化灶。各个时期的胸部CT图见图1~5。

1.2临床思辨

1.2.1临床过程：该患者院前的临床过程有以下几方面特点。1）中年男性，病程长；2）主要症状为咽痛和咳嗽，症状轻微，未发现阳性体征；3）外院多次胸部CT见肺部渗出性病灶，病变表现呈多样化特点；4）未经过规范诊治，临床症状时轻时重，近来咳嗽症状表现较前加重，影像学见肺部病灶进展明显。

1.2.2思辨要点：呼吸系统疾病中可表现为双肺弥漫性病变的病因多种多样，尤其对于缺乏特征性临床表现及影像学表现的患者，在确立诊断的过程中，应先考虑：

●是感染性疾病还是非感染性疾病？

首先，风湿免疫病等非感染性疾病的临床表现除了肺部损害所致的咳嗽、气促等表现外，常伴有皮肤、关节、肌肉、肾脏等多系统损伤，仅表现为肺部受累的少见，且患者病程长达10年，若为风湿免疫系统疾病多年未经治疗，多已出现严重脏器功能损害，与之表现不相符；其次，风湿免疫病在肺部的表现多为肺间质损害或肺泡出血改变，患者肺部病灶分布主要为肺实质受累，部分病灶实变并可见支气管充气征，与之表现不相符合。可表现为双肺弥漫性病变的疾病还包括嗜酸细胞相关性疾病、过敏性肺炎等，但细阅患者胸部CT，近10年来患者肺部病灶受累范围相对固定，均位于双肺下叶，无显著游走性特点，病程中病灶时轻时重，未经规范治疗的情况下病灶时有消退或增多表现，与典型嗜酸细胞肺疾病及过敏性肺炎肺部游走性、双肺弥漫磨玻璃样改变特点不相符合。但患者缺乏相应血嗜酸细胞计数资料，亦无明确过敏原接触史，有待进一步完善血常规及肺泡灌洗液等检查协助诊断。

患者中年男性，平素体健，无糖尿病、免疫缺陷病病史，病程长达10年，病灶迁延不愈，与常见感染性疾病表现特点不相符合。故就现有的临床资料，对于判断患者是否为感染性疾病尚缺乏有力证据。

2临床信息及思辨要点

2.1临床信息：该患者入院后给予以下检查。1）一般检查：血常规示白细胞计数9.2×/L，中性分叶核61.4%，嗜酸细胞计数0.05×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L。生化：三酰甘油3.55mmol/L，总胆固醇5.27mmol/L，肌酸激酶U/L，尿酸μmol/L。血沉4mm/h。肿瘤标志物均未见明显异常。2）免疫相关检查：自身抗体（包括抗核抗体、抗dsDNA、Sm抗体、抗线粒体抗体等）阴性。抗β2糖蛋白I抗体、抗心磷酯抗体均阴性。铁蛋白.50μg/L。细胞免疫、体液免疫均正常。3）感染相关检查：CRP2.07mg/L。肺泡灌洗液细菌涂片未见抗酸杆菌；肺泡灌洗液细菌培养+药敏示正常菌群生长。结核感染T细胞干扰素释放试验8.0Pg/mL。梅毒、艾滋病抗体、丙肝抗体均阴性；乙肝表面抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体均阳性；真菌检测：G和GM试验均阴性。隐球菌荚膜抗原阳性。痰细菌培养1次阴性。EB病毒DNA＜1.0E3IU/mL。4）胸部CT：双肺病变，考虑感染性病变；右下肺肺大泡；高分辨率CT（HRCT）示双肺内部分小支气管稍扩张，双肺未见明显间质性病变（图6）。5）支气管镜检查：双肺各叶段支气管通畅，未见气管、支气管内明显异常。肺泡灌洗液细胞分类：中性粒细胞6%，淋巴细胞19%，单核细胞2%，吞噬细胞73%，未见肿瘤细胞。支气管毛刷：未见肿瘤细胞。支气管肺泡灌洗液（BALF）：见少许红染的圆形透明小体，倾向肺隐球菌，PAS染色可疑阳性。支气管镜肺活检：右下外后段肺组织送检少量肺泡和气管黏膜，间质肉芽组织和组织细胞增生，慢性炎症细胞浸润，特殊染色组织细胞内见少数PAS（+）、六胺银染色（+）、阿辛兰染色（+/-）的隐球菌，符合肺隐球菌性肺炎（图7）。6）其他检查：肺功能正常。心脏彩超：主动脉窦部增宽，室间隔与左室壁增厚，左室舒张功能降低；腹部彩超：轻度脂肪肝，肝内胆管结石，前列腺增生伴结石。

最后诊断：双肺隐球菌病。患者无头痛、头晕等神经系统症状，查体无脑膜刺激征，建议患者进一步行颅脑增强MRI及腰椎穿刺术以排除神经系统受累，但患者拒绝。遂予氟康唑mgqd抗真菌治疗。

2.2思辨要点：入院后系列检查提示以下信息。1）患者自身抗体均为阴性，不支持自身免疫性疾病诊断。2）患者血嗜酸细胞及肺泡灌洗液嗜酸细胞均正常，不支持嗜酸细胞增高性疾病及过敏性肺炎诊断。3）肿瘤标志物正常、肺活检未见肿瘤细胞，不支持肺部恶性肿瘤诊断。4）患者肺泡灌洗液及肺活检病理见隐球菌孢子，故确诊为肺隐球菌病。

●但患者病程长达十年，肺部病灶能否用隐球菌病来解释？

让我们先来了解一下肺隐球菌病的一些特点：1）肺隐球菌病是一种由新型隐球菌或格特隐球菌机会性感染引起的肺真菌病。既往认为PC多发生于免疫功能低下者，如人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)、器官移植、糖尿病及使用免疫抑制药物等患者。近年来，文献报道非免疫缺陷的PC患者不断增多。免疫功能正常的宿主通常无症状而仅有放射学异常。肺隐球菌病病灶多见于下肺野、胸膜下，影像表现常见有以下4种类型：结节/肿块型；肺炎样浸润型；弥漫粟粒型；混合型。此外少见的还有空洞型、间质性肺炎型等。结节/肿块状病灶最为常见。肺炎样浸润型病灶常见伴有中心性支气管充气征改变，是为特征性的CT征象。本例患者肺部病灶主要以实变型为主，病灶位于双下肺胸膜下，部分病灶可见中心性支气管充气征象，表现与之相符合。2）多数免疫功能正常的患者临床症状轻微，而其实验室检查及影像学检查缺乏特异性，病理检查和病原学检查是确诊的主要依据。新生隐球菌进入肺部是感染的第一步，人体吸入含新生隐球菌的气溶胶后并不一定致病，细胞免疫在防止感染中起着主要作用，其中肺泡巨噬细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞是感染起始阶段的主要免疫细胞，决定能否清除肺内病原菌。宿主的免疫功能将决定隐球菌感染的相关临床表现和放射学表现。当机体的免疫功能状态良好时，隐球菌感染肺部后可诱发较强的迟发型超敏反应，形成肉芽肿性结节，结节肿块型的病灶病理上多表现为大量肉芽肿形成，由吞噬了隐球菌体的巨噬细胞和组织细胞及纤维细胞、淋巴细胞组成。同时，良好的机体免疫通过促进巨噬细胞吞噬免疫复合物，最终激活CD8+T细胞，杀死靶细胞，使肺隐球菌感染范围局限。当机体的免疫功能不同程度受损失，机体形成肉芽肿的能力下降，导致病灶表现为黏液性胶状型，主要由成堆的隐球菌体和黏液变形的结缔组织混合构成，缺乏肉芽肿反应，使得肺内病灶增多，从而出现CT上所见的浸润实变渗出影。3）该患者属于免疫功能正常的病人，起病后未规范诊治，在机体细胞免疫功能的作用下，肺部病灶处于吸收局限化、病灶扩散进展交替的“拉锯样”改变，但因患者机体免疫功能正常，故而隐球菌感染未呈现播散趋势。此次劳累后，导致机体免疫功能不同程度下降，而导致肺部病灶进展明显，从而可以解释患者肺部影像学变化的特点。

3病例点睛

近年来，免疫功能正常的肺隐球菌病患者逐渐增多，多数患者症状轻微，仅有肺部影像学改变。对于本例患者，起病初期即存在双肺肺炎样病灶，可惜的是临床医生及患者本人对于肺部病灶重视程度不足，未进一步获取深部病原学及组织学标本明确肺部病灶性质，而导致了多年未能明确诊断，幸而隐球菌未出现播散累及中枢神经系统。故而对于肺部病变性质不明的病患，获取病理组织学检查结果对于明确诊断极为重要，尤其对于双肺弥漫性病变的患者，若微创病理标本诊断困难，必要时还可考虑行胸腔镜肺活检以协助明确诊断。

（本文发表于《福建医药杂志》增刊）

福建医药杂志简介

《福建医药杂志》是福建省卫生和计划生育委员会主管，福建省医学会主办，福建省医学科学研究院承办的综合性医药学术期刊，年创刊，双月刊，国内外公开发行。本刊宗旨为贯彻预防为主、普及与提高相结合的办刊方针；立足本省，及时报道国内外医药卫生科研成果及防治疾病经验，反映其进展及水平，为省内外各级医药卫生技术人员提供学术交流平台。主要栏目有论著、临床研究与报道、实验研究、实验诊断与临床、药物与临床、诊疗技术、中西医结合、综述、预防医学、医院管理、护理、基层医生园地等。特色为科学性强，信息量大，具有实用性及先进性。本刊年获福建省首届优秀科技期刊二等奖；年获福建省第二届优秀科技期刊一等奖；年获华东地区优秀期刊奖，同年获全国优秀科技期刊三等奖；～年连续4届获得福建省科协优秀科技期刊一等奖。年上网以来，成为美国《化学文摘》（CA）收录期刊，中国学术期刊综合评价数据库统计源期刊，中国期刊网、中国学术期刊光盘版入编期刊，中国生物医学文献数据库收录期刊，中国核心期刊（遴选）数据库来源期刊，中文科技期刊数据库来源期刊；年被国家新闻出版署、国家科技部评为中国期刊方阵双效期刊。

《福建医药杂志》新栏目征稿启事

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2继续教育：建立全科医生和专科医生继续教育的平台，服务政府的分级诊疗。

3慢性非传染性疾病防控：为我省慢性非传染性疾病防控服务。

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5学科年度进展：特邀知名学科专家撰写学科年度最新进展。

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