皮质类固醇治疗肺肿瘤血栓性微血管病一例

概况

肺肿瘤血栓性微血管病(PTTM)是一种特殊类型的肿瘤血栓栓塞。组织学特征为肺微循环中肿瘤栓塞伴纤维内膜增生。在肺动脉高压的鉴别诊断中，尤其是在已知的癌症患者中，应考虑到这一点。我们报告了肺泡出血导致的PTTM的患者。几乎所有的PTTM患者在呼吸困难发作后的一周内死亡，然而，这个病例的患者预后比较好，从发病当日起存活了十周。

病例

日本男性，62岁，劳力性呼吸困难四周，无发烧、厌食、咳嗽或胸痛史。医院检查出低氧血症，胸部X线显示患者上肺部实变（图1a）。心脏超声显示右心室扩张，室间隔扁平并伴有严重的肺动脉高压（经三尖瓣压力梯度，mmHg）。数医院。五年前诊断为胃癌(pT2N2M0stageIIIA),并且接受了远端胃切除术和替加福加尿嘧啶辅助化疗。化疗后的两年随访中，未观察到复发。无家族史，二十年的吸烟史，无饮酒史。

图1：入院时胸部x光片显示上肺实变(a);

入院4周后异常阴影消失(b)

无发热，血压正常，低氧血症，血氧饱和度(SpO2)88%，通过鼻套管给氧气3L。体格检查除上肢和躯干有紫癜外，其他并无明显特征。血液检查呈现正常细胞性贫血伴白细胞增多症和弥散性血管内凝血。血清碱性磷酸酶水平显著升高（U/L），但转氨酶正常。CT显示上肺部有磨玻璃影和肺气肿，中度胸腔积液，纵隔淋巴结肿大，右心室和肺主动脉扩大（图2a）。CTPA显示无肺栓塞，肺灌注显示多个节短性缺损（图3a），骨显像显示弥散性摄取（图3b）。由于凝血功能障碍未进行支气管镜检查，因此胃癌的复发是通过骨髓活检确认的。在亚急性呼吸困难为表现的癌症患者中，严重肺动脉高压和肺血管造影阴性符合PTTM的诊断。上肺弥漫性磨玻璃影的鉴别诊断包括社区获得性肺单纯性、间质性肺炎和肺泡出血。

图2：a.CT显示上肺部有中度胸腔积液的磨玻璃影，提示右心室压力超负荷(右心室及肺动脉增大)。

b.入院后4周的CT显示异常肺阴影的消退以及右心室压力超负荷减轻的迹象。

患者接受了皮质内固醇激素治疗（泼尼松每日40mg）、静脉注射抗生素（头孢吡肟）和输注血小板(三个单位的血小板，维持患者血小板技数在/ul)。治疗后观察到异常的肺部阴影的消退和右心室压力超负荷的改善（图1b和2b），以及呼吸衰竭的部分缓解（鼻套管给氧气2L.SpO%）。由于患者状态不佳，化疗计划被延迟，最终转为保守治疗。患者的病情稳定了数周，在住院41天后，患者出现严重的发热，并开始经验性抗生素治疗(头孢吡肟和万古霉素)。患者很快退热，但是在住院45天的时候患者突然死于呼吸衰竭。肺部的尸检证实了PTTM的诊断（图4），且无肺栓塞迹象。观察到还有大量含铁血黄素的组织细胞的肺泡出血。

图3：肺灌注显像、骨显像、骨髓活检。

a.肺灌注显像显示多个节段性缺损；

b.骨显像显示弥漫性摄取；

c.骨髓中的印迹细胞（箭头）（苏木精和曙红，×）。

图4：肺部尸检：具有纤维内膜增殖的成熟小血管（苏木精和曙红，×）。

讨论

该患者为62岁男性，有四周的呼吸困难史。检查结果主要包括低氧血症、严重肺动脉高压和肺血管阴性造影。骨髓活检证实胃癌复发，考虑为PTTM。在部分呼吸困难得到缓解后，患者接受保守治疗，并在入院六周后死亡。大多数PTTM患者在呼吸困难发作一周内死亡，然而，此患者从发病当日起存活了10周。

PTTM是一种特殊类型的肿瘤血栓栓塞，在死亡的癌症病例中PTTM占3.3%。在所有的PTTM病例中，52%的死亡由胃癌所致（特别是粘液或印戒细胞腺癌）。临床表现为进行性呼吸困难、咳嗽、缺氧、肺动脉高压。胸部CT检查正常，但是有报道提出胸部CT检查的特征为外周亚段动脉扩张呈串珠状和小叶间隔增厚，树芽征。几乎所有的PTTM患者在呼吸困难发作一周内死亡，生前诊断非常困难，发病过程非常快以至于影响其原发肿瘤的治疗。这个病例的预后比先前报道的要好。在PTTM中，肺血管内的肿瘤栓塞不仅会损伤内皮细胞，还会激活凝血系统，释放炎症介质和生长因子，包括组织因子、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子（PDGF）和诱导纤维细胞内膜增厚的骨桥蛋白。在肿瘤细胞中PDGF诱导巨噬细胞的聚集和VEGF的上调，通过血管的新生和增加血管的通透性导致炎症。骨桥蛋白不仅可以诱导巨噬细胞的聚集还可以通过调节巨噬细胞产生促炎性细胞因子。一些研究报告表明，活化的巨噬细胞释放的细胞因子白介素（IL-1β,IL-6）和肿瘤坏死因子-α，在肺动脉高压（PAH）的发病机制中起到重要的作用。此外，包括来自于IL-1β的炎性刺激物在小鼠的PAH模型中已经被证实可以收缩血管以加剧缺氧。在PTTM中，皮质类固醇治疗可能有助于控制肺微血管局部炎症，并通过减轻肺血管收缩来改善血流动力学。从这个病例的经验表明，使用皮质类固醇治疗控制局部炎症可能有助于改善预后，尽管这种病从肺部症状开始发作到死亡的时候从1天到12周不等。

结论

对于出现严重肺动脉高压的癌症患者来说，在鉴别诊断中应该考虑PTTM。PTTM患者中肺微血管中的局部炎症可能导致肺动脉高压，使用皮质类固醇控制炎症可能改善预后。

参考文献

ShinichiMiyazaki,TakuyaIkeda,GenshiIto,MasahideInoue1etal.Pulmonarytumorthromboticmicroangiopathysuccessfullytreatedwithcorticosteroids:acaserepor.JournalofMedicalCaseReports().

配图：子陌

编辑：大树

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