专家论坛实体肿瘤相关性血小板减少的

本文来源：中华医学杂志,,99(8):-.

实体肿瘤常伴有血小板数量和（或）功能的异常，初诊时约30%的恶性实体肿瘤伴有血小板升高，血小板减低者约占5%~10%。在之后的病程迁延及治疗过程中血小板减少的发生率增多，常导致治疗延误甚至危及生命。及早识别血小板减少的临床病理生理，给予及时有效的处理至关重要。本文综合阐述实体肿瘤相关性血小板减少的临床特征，拓宽临床诊治思路。

肿瘤相关血小板减少（CAT）

CAT广义上属于副肿瘤综合征（PNS）范畴。PNS是指由肿瘤引起的、与肿瘤病灶无直接关系的远隔器官功能障碍的一组临床表现，涉及血液、神经等多个系统。其发生机制复杂不清，肿瘤抗原介导的交叉免疫是目前研究热点，患者常伴有副肿瘤抗体阳性。PNS常发生在恶性肿瘤的早期或为首发症状，甚至出现于发现肿瘤之前数年。

1．免疫性血小板减少（ITP）：

近年来实体肿瘤并发ITP的临床诊断率逐渐提高。Krauth等荟萃68例实体肿瘤相关的ITP结果显示，肺癌、乳腺癌最多见，其次是肾细胞癌和卵巢癌，前列腺癌最少；较多发生在肿瘤复发转移时，25%的患者发生在肿瘤诊断前。多数对类固醇激素有效，部分患者在手术或化疗后血小板可恢复。Watanabe等报道1例肺癌患者术前1个月发生血小板减少，骨髓象检查诊断ITP，术前和术中输注免疫球蛋白和血小板并完成肺癌手术，术后8个月血小板计数恢复并维持正常。Shimada等报道1例首诊时血小板计数为74×/L，血小板相关抗原IgG升高的患者，检查发现卵巢癌，诊断卵巢癌合并ITP，术后4d血小板恢复正常。实体肿瘤伴发的ITP可发生在任何肿瘤的任何阶段，骨髓象可见巨核细胞增生伴有成熟障碍，血小板抗体检测阳性，但也有部分患者阴性。目前较为认可的机制是：肿瘤患者的免疫功能调节紊乱产生血小板抗体；肿瘤产生的某些半抗原物质与巨核系细胞表面分子具有相同的抗原性而发生交叉免疫反应；肿瘤的某些活性代谢产物抑制巨核细胞的分化成熟。

2．癌症相关血栓性微血管病（CATM）：

血栓性微血管病（TMA）是以微血管血栓、血小板减少、末梢器官缺血性损害为特征的一组临床症候群，主要有血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒综合征（HUS）两种类型，二者不易区分，临床上常称为HUS/TTP综合征，表现为发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MHA）、肾损害、神经系统症状五联征。HUS肾损伤较严重，神经系统损害较轻，TTP则肾损伤较轻，神经系统症状更明显。TMA最多见于胃腺癌（26.2%），其中又以胃黏液腺癌最多；其次为乳腺癌（21.4%）、前列腺癌（13.7%）、肺癌（9.5%）和原发灶不明恶性肿瘤以及胰腺癌、淋巴瘤等，分泌黏蛋白的腺癌TMA发生率为5%~10%。Lechner等综述例实体肿瘤相关MHA中，91.8%为晚期转移性肿瘤，19.4%发生在肿瘤复发时，化疗有可能延长患者生存期。Francis等统计例初诊TTP患者，10例有播散的恶性肿瘤，其中6例患者骨髓活检确诊，癌症相关的TTP中ADAMTS13活性正常，对血浆置换疗效差。实体肿瘤相关性TTP发生率为0.1%~1%。

3．肺肿瘤血栓性微血管病（PTTM）：

PTTM是恶性肿瘤严重的并发症，可发生于任何肿瘤的任一阶段或肿瘤诊断前，50%以上患者伴有继发性血小板减少。PTTM系各种来源的肿瘤细胞栓塞肺微小动脉，刺激小动脉内膜纤维细胞增生，使动脉管腔狭窄，导致肺动脉高压。常见于低分化腺癌，以胃腺癌最多见，其次是肺腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。临床表现为进行性咳嗽和呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭、右心衰竭、贫血、血小板减少、D-二聚体升高等，CT或正电子发射计算机断层显像（PETCT）表现为双肺弥散性细网状改变、非特异性的磨玻璃改变或细颗粒样阴影，隔膜增厚，纵隔淋巴结增大，超声心动图和右心导管检查提示肺动脉高压，血液细胞学可见肿瘤细胞，96%以上的肿瘤细胞VEGF和TF阳性。此病生前诊断率低，尸检检出率为0.9%~3.3%，死亡率高达90%以上，平均生存期9d。临床上需要与癌性淋巴管炎和慢性血栓性肺动脉高压相鉴别。确诊需要肺活检、肺灌注显像、PETCT。适时有效的抗肿瘤综合治疗可使部分患者得到缓解。

4．骨髓转移癌：

骨髓恶性转移瘤损伤造血干细胞和骨髓基质细胞的生存微环境，干扰三系血细胞的正常增殖分化和生理功能，临床上表现为任何一系、二系或三系细胞减低。巨核细胞的增殖障碍和骨髓中某些基质因子如白细胞介素11（IL-11）、血小板生成素（TPO）等生成减少可导致血小板的减少，血小板减少程度与骨髓侵犯范围有关，用IL-11、TPO治疗通常有效。骨髓转移癌临床表现可轻可重，可以不伴有临床症状或实验室检查的异常，伴有TMA的肿瘤患者60%有骨髓转移。由于肿瘤干细胞的归巢功能，目前对骨髓中仅发现少量肿瘤细胞而无临床表现的情况是否定义为骨髓转移尚有争议。

5．肝脾肿瘤或转移瘤：

TPO是调节血小板生成最重要的生理因子，其受体c-MPL分布在造血干细胞、巨核系祖细胞、巨核细胞表面。敲除TPO或c-Mpl小鼠会使巨核细胞和血小板数量下降90%。大部分TPO由肝细胞生成，少部分由骨髓基质细胞和肾小管近端细胞分泌。肝脏原发肿瘤或转移瘤以及肝硬化肝损害时，TPO生成减少活性降低，导致血小板生成减少；门脉高压脾肿大、丙肝病毒的骨髓抑制、抗病毒药物毒性等均会加重血小板减少。正常脾脏阻留1/3血小板，脾肿大时阻留增致50%~90%，致使血小板分布异常；同时脾脏吞噬细胞的功能加强，导致血小板破坏增加、寿命减少。

6．弥漫性血管内凝血（DIC）：

DIC是临床上最常见的继发性消耗性血小板减少的原因。突发的血栓性静脉炎是某些恶性肿瘤的前兆，癌症患者易发高凝状态。自年以慢性DIC为主要表现的Trousseau综合征概念的提出，至今，这一概念已涵盖了所有肿瘤各阶段病程中的血栓相关性疾病，涉及多重发生机制，临床症状轻重急缓各异。并发DIC的患者死亡率增加，患者的预后和转归与DIC和血小板减少的持续时间密切相关，在精准治疗原则下，积极有效的抗肿瘤治疗可以使病情出现转机。

化疗相关血小板减少症（CIT）

近年来肿瘤药物治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等新的治疗策略，给肿瘤的临床疗效带来划时代的进步，同时药物的毒副反应也备受







































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