肿瘤免疫治疗相关肺毒性的诊断和处理

肿瘤免疫治疗相关肺毒性的诊断和处理

RashdanS,MinnaJD,GerberDE.Diagnosisandmanagementofpulmonarytoxicityassociatedwithcancerimmunotherapy.LancetRespirMed.;6(6):-.

肿瘤治疗的肺毒性

在免疫疗法问世之前，内科肿瘤学家很少因为治疗对肺功能产生影响而担心。

化疗常常导致的不良反应包括脱发、胃肠道不适、神经病变和骨髓抑制，而且很少用到导致明显肺毒性的细胞毒性药物如博莱霉素、丝裂霉素C和烷化剂。

只要总的化疗剂量低于阈值，并监测肺功能，这些反应常常可预计并可以避免。

同样，胸部放疗对肺功能的影响可以预计，反映在与治疗相关的解剖部位。

尽管胸部放疗联合化疗后这些毒性可能增加，随着治疗计划和剂量给与方式的进步，放疗相关的肺毒性已经减少。

目前已经清楚，我们需要明白和处理一些肿瘤治疗的呼吸方面的影响。

尽管受体酪氨酸激酶抑制剂和其他分子靶向药物很少导致肺功能的不良影响，还没有像肿瘤免疫治疗那样明显的肺毒性，而且机制不清。

免疫调定点抑制剂对于几种肿瘤的益处很多，因此审批用于肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈部癌、膀胱癌、淋巴瘤、Merkel细胞癌和其他具有微卫星不稳定特征的肿瘤。

此类中目前批准的药物包括：伊匹单抗（ipilimumab）,派姆单抗（pembrolizumab）,阿特珠单抗（atezolizumab）,钠武单抗（nivolumab）,度伐单抗（durvalumab）,and阿维鲁单抗（avelumab）。

嵌和抗原受体（Chimericantigenreceptor，CAR）T细胞对于难治性血液肿瘤的效果也令人兴奋。

免疫调定点抑制剂

免疫调定点抑制剂是靶向自然免疫调定点如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicT-lymphocyteantigen4，CTLA-4）、程序化死亡因子1（programmeddeath1，PD1）和程序化死亡因子配体1（PDligand1，PDL1）。

这种免疫调定点的存在是防止抗宿主免疫效应的发展，但也能导致临床字体免疫疾病。

通多停止宿主免疫功能，调定点抑制剂可能导致抗肿瘤免疫增强。

但是，作为旁观者效应，这些药物可能增加抗自身抗原的免疫活性，导致一部分患者的免疫相关不良反应，而有一些可能严重甚至永久的。

这些自体免疫毒性几乎影响每个器官，包括皮肤、脑、垂体、眼、甲状腺、肝、肾上腺、肾、胰腺、结肠，以及肺。

嵌和抗原受体（Chimericantigenreceptor，CAR）T细胞

T细胞遗传学表达Chimericantigenreceptor，或CART细胞，靶向B细胞抗原CD19对于血液系统肿瘤如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等带来的革命。

这种治疗对于实体瘤也显示有效的苗头。

CART细胞可以是自体或异体的，受体功能包括抗原结合和T细胞活化。

CART细胞最常见和最严重的毒性是细胞因子释放综合征。

在严重的病例，这种免疫介导释放大量细胞因子，包括IL-6、IFN-γ、肿瘤细胞坏死因子、IL-2、IL-8和IL-10，可能导致毛细血管渗漏、肾和肝功能不全以及心肺损害。

流行病学

应用抗PD-1和抗PDL1治疗黑色素瘤、肺癌和肾癌的meta分析发现肺毒性的发生率为2.7%-3.5%。

男性和既往吸烟者是发生肺毒性的高危因素，中位年龄是59岁。

免疫相关肺毒性的风险根据肿瘤的不同而不同，黑色素瘤最低，肺癌最高。

与其他肿瘤相比，肺癌的患者更容易发生高度和致命的毒性。

原因是由于肿瘤组织和健康组织相近，还是治疗前肺储备差，还是既往的暴露史（吸烟或电离辐射），还不清楚。

免疫治疗后发生肺毒性的中位时间是2.3个月，肺癌（2.1个月）比黑色素瘤（5.2个月）发生早。

但是，免疫相关事件包括肺毒性，可能发生在治疗的任何时间点，谁会发生以及发生后的持续时间还不清楚。

过去的5-10年，研究者的临床医师的综合经验使临床研究中严重自体免疫肺毒性的发生率下降。

在早期的免疫治疗临床试验中，致命的肺毒性是一个风险。

早期识别和治疗已经使这类事件非常少了。

同时，研究者、临床医师、捐赠者和监管者拓展了免疫治疗。

一项应用抗PDL-1度伐单抗（durvalumab）的3期研究显示改善3期非小细胞肺癌的无病生存期。

但是与单用免疫治疗相比，放疗联合免疫治疗增加了肺毒性的风险。

与单药方案相比，免疫调定点联合方案也增加肺毒性的风险。

CART细胞疗法相关的细胞因子释放综合征的肺部表现发生率可达15%。

包括肺水肿、低氧血症、呼吸困难和间质性肺病。

这些表现的严重程度可以很轻，也可以严重需要机械通气。

免疫调定点抑制剂和癌蛋白靶向药物联合导致了不可预计的肺毒性。

在度伐单抗（durvalumab）联合表皮细胞因子受体抑制剂奥希替尼（osimertinib）的一期试验中，单药治疗每种药物的肺毒性均5%，超过60%的患者出现间质性肺病，导致了研究的早期终止。

免疫治疗正在进行用于早期肺癌和其他早期恶性肿瘤辅助治疗的研究。

根据病变的分期，一些患者标准治疗后即可治愈。

Meat分析发现接受免疫调定点治疗的肺癌患者期肺毒性高于传统的治疗。

因此在开展这些研究的治疗前，需要考虑致命毒性或永久肺毒性，以及长期应用糖皮质激素的可能。

临床表现

一些免疫相关的不良反应可以很明确的诊断，如甲状腺、垂体或肾上腺表现为孤立定量的实验数值的改变，如甲状腺刺激激素、游离甲状腺素、促肾上腺皮质激素和皮质醇。

相反，免疫相关的肺毒性常表现为非特异的症状。

如呼吸困难、胸部不适、咳嗽或发热（图1）。

一些患者可能发生低氧，甚至迅速进展。

有时临床表现与哮喘或变态反应性气管支气管曲霉菌病相似。

根据临床表现很难区分是病变特异性还是治疗相关的并发症，如感染或贫血。

诊断

影像学

可以免疫相关性肺毒性时首选CT，因为胸部X线漏诊1/4的病例。

CT的表现多种多样，包括隐源性机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、高敏性肺炎和支气管炎（图2）。

肺毒性更严重的表现如急性间质性肺炎，有报道可以导致ARDS。

最常见的影像学表现是磨玻璃密度、实变、支气管扩张、肺叶间隔增厚和胸腔积液。

一些病例中，机化性肺炎表现为肺结节，诊断困难，因为与新发或恶化的转移性病变容易混淆。

此外，自体免疫学肺毒性时可以出现胸部淋巴结肿大或肉芽肿病变，这些改变也与肿瘤进展容易混淆。

晕征，提示肺泡间隔炎症和气道内被肉芽肿组织包围的的细胞碎片，也见于免疫相关肺毒性。

这种征象，表现为中心性磨玻璃密度，被致密实变区包绕，与侵袭性曲霉菌病时肺出血的晕征可以区分。

肺功能检查

无论特异性影像学特征如何，免疫介导的肺毒性，肺功能检查最常显示肺的限制性改变，以弥散减低为特征。

一些研究提示常规肺功能检查包括CO弥散检测，在免疫调定点治疗时有助于免疫相关的肺毒性。

而且，对于因免疫相关肺毒性接受治疗的患者，肺动能检查包括脉搏氧饱和度、通气的弥散功能对于监测治疗的反应有帮助。

细胞和病理学特征

在年免疫调定点抑制剂毒性处理的指南中，建议进行病理学评价，但不是必须的，作为自身免疫性肺毒性诊断的一个方面。

在一些病例，通过支气管镜进行细胞和病理学评价可能区分感染和药物相关肺炎的淋巴管炎。

BAL灌洗液可能显示炎症和淋巴细胞浸润。

在年的一组患者中，80%的患者存在T淋巴细胞肺泡炎。

如果性支气管镜活检，组织病理学所见包括细胞间质性肺炎（36%）、机化性肺炎（27%）和弥漫性肺泡损伤（9%）。

在超过1/4的患者，没有发现病理方面的异常。

也有报道结节肉芽肿样反应和间质纤维化。

处理

偶尔患者的影像学表现为免疫相关肺炎，但是没有相应的临床特征。

在这些患者中（肺的1度不良反应），可能可以继续应用免疫调定点抑制剂。

建议每2-3天进行临床监测，每3周重复影像学检查。

对于可疑临床明显的免疫相关肺毒性的患者，应该尽快处理。

对于临床高度可疑的患者，需要马上治疗，不用等待病理学评价和结果。

处理的第一步是停用免疫调定点抑制剂。

对于无症状的肺炎，停用药物可能就足够了。

与传统的化疗和靶向治疗相比，免疫调定点抑制剂减量没有意义。

一般来说，有症状的肺炎患者需要马上应用糖皮质激素，剂量为强的松1mg/kg/d或等效的激素。

在基线症状缓解后逐渐减量，速度为10mg/周。

采用这种方案，疗程可能持续数月而不是数周。

因此需要高剂量和长疗程的糖皮质激素，可能发生机会性感染，此时需要进行肺炎的预防。

对于接受糖皮质激素或免疫抑制剂症状复发的患者，应该考虑合并感染。

此时需要重复支气管镜和BAL灌洗。

这种长疗程糖皮质激素以及相关的毒性目前收到质疑。

短疗程是否合适，以及是否可以不用激素，还未知。

对于激素抵抗的患者，可能需要额外的免疫抑制药物，如英夫利昔单抗（infliximab）、环磷酰胺或麦考酚酸莫酯（mycophenolatemofetil）。

尽管生物药物如肿瘤坏死因子抑制剂如英夫利昔单抗与肿瘤和侵袭性慢性感染的风险相关，对于有肺炎风险的患者再次应用免疫调定点抑制剂是有争议的。

许多临床医师认为对于临床严重的肺炎如3-4级，需要转入ICU监护，永久停用治疗是合理的。

对于低度毒性事件，一些临床医师在临床缓解后，激素用量在10mgkg以下时恢复上述治疗。

最后，回顾性研究发现一些对免疫治疗有缓解的患者因为免疫相关不良反应而停药，即使没有再应用上述药物也可能获得缓解。

CART细胞治疗相关的细胞因子释放综合征和相关毒性的治疗与免疫调定点抑制剂相关的不良反应不同。

尽管激素是免疫调定点抑制剂相关肺毒性的主要治疗，一般仅用于细胞因子释放综合征的二线治疗。

托珠单抗（tocilizumab），一种治疗类风湿的IL-6受体拮抗药，已经成功用于细胞因子释放综合征的初始治疗。

展望

未来的研究如何促进我们对免疫治疗相关肺毒性的了解和处理？

首先是发展可靠的诊断方案，如血清学检查。

在免疫调定点抑制剂出现前，肺癌的患者常常有胸部症状。

因此，区分病变相关还是治疗相关的自身免疫毒性很困难。

基于血的标记物，如提示甲状腺或肾上腺功不全的标记物类似，有助于这类患者的处理。

尽管血浆标记物如表面蛋白、转化生长因子β1、TNFα、IL-1β以及IL-6等，已经广泛用于预测放射性肺炎，用于免疫相关肺炎的研究正在进行中。

PD1基因的单核苷酸多态性可能预测某些免疫相关的不良反应，但是还未用于临床。

预测肺炎以及其他免疫相关不良反应的风险可以使临床医师将这些因素纳入治疗决定。

例如选择单药而不是联合药物进行免疫治疗，选择化疗而不是免疫治疗，如果预期疗效相近，但是毒性有差异。

目前，公认的危险因素包括联合免疫治疗，联合放疗，基础肺功能差，既往吸烟或持续吸烟，既往接受大剂量化疗。

但是，这些临床因素不足以不足以区分高危人群。

最后，内科肿瘤学家和其他临床医师需要肺毒性的循证处理规范。

如果短疗程激素的预后与目前的长疗程减量方案相近，那么患者的激素相关毒性会更少，可能会更快地接受新的治疗。

这一点特别重要，因为出现免疫相关不良反应的患者最可能从这些有希望的治疗中获益。

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