视点肝肺综合征的诊断与治疗

　　韩涛蔡均均张倩

医院肝内科，天津市肝胆疾病研究所

　　肝肺综合征（hepatopulmonarysyndrome，HPS）是一种由肝脏疾病导致的肺血管改变，常在肝病和（或）门静脉高压症基础上出现肺内血管扩张、动脉血氧合障碍，从而导致低氧血症等一系列病理生理改变和临床表现。其中，基础肝脏疾病、肺内血管扩张、动脉血氧合功能障碍所致的低氧血症构成了HPS的临床三联征。既往HPS在临床上多不受重视，早期发现率低，治疗相对困难，患者远期预后差、病死率高。因此，有必要进一步提高对HPS的认识。

　　流行病学

　　目前尚缺乏确切的HPS流行病学及自然史资料，其发生率因研究人群和诊断标准的差异而不同。HPS最常见于各种病因所致肝硬化，亦见于非肝硬化性门静脉高压症、Budd-Chiari综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、肉芽肿性肝病、Wilson’s病等。文献报道肝硬化患者中HPS的发生率为5%～32%，需要肝移植评估的患者中肺内分流或氧合异常的发生率为25%～65%。虽然临床上发生HPS的多数为晚期肝衰竭患者，但急性肝衰竭也可发生HPS。但也有研究认为HPS与肝脏生化指标无明显相关性，其严重程度与终末期肝脏模型评分或Child-Pugh评分的关系也不明显，而与食管静脉曲张的程度、皮肤蜘蛛痣等门静脉高压体征显著相关，推测HPS与门静脉高压关系更为密切。HPS预后不良，有研究发现诊断后2.5年的病死率为40%～60%，生存期明显低于无合并HPS者。

　　发病机制

　　HPS的发病机制尚不十分明确，多数机制研究来自动物模型。目前认为，多种因素参与其中。肺内血管扩张或分流是HPS的重要特征之一，导致肺泡通气与血流比例失调、肺内分流与弥散障碍，体循环静脉血未经肺泡氧气交换直接进入肺静脉。目前认为，由于患者肝功能受损和（或）门静脉高压，各种血管活性物质在肝脏的灭活减少，加上肠道菌群易位可导致内毒素血症，引起肺内扩血管和缩血管物质（如一氧化氮、内皮素-1、一氧化碳、肿瘤坏死因子α等）比例失调，从而导致肺内血管扩张或肺内血管分流，最终发生HPS。有研究认为上述原因可能还会导致肺内新的血管生成或肺血管的重塑。

　　临床表现

　　HPS的典型表现为呼吸困难、紫绀、杵状指、蜘蛛痣等。但临床上，HPS发病一般比较隐匿，患者早期多无明显自觉呼吸症状，多数患者就诊时肝病本身的症状和体征往往是其基本临床表现，只是在诊治肝脏病的过程中才发现存在HPS。

　　随病程进展，可出现逐渐加重的呼吸困难和发绀（约20%的患者此为首发症状），其特点为活动时和直立时加重。直立位缺氧和仰卧呼吸被认为是本症的相对特征性表现。站立时由于肺下叶血流灌注增加，通气-血流比例失调加重，肺内分流增加，造成站立时呼吸困难加重；平卧位时动脉氧合增加，缺氧在平卧位得以缓解。晚期患者在静息时也有明显呼吸困难。HPS患者，尤其是出现低氧血症者，更容易进展为肝衰竭。长期缺氧的HPS患者还会出现杵状指和肺骨关节病。有学者认为，皮肤蜘蛛痣虽非特异，但可作为肺内血管扩张的体外标志。

　　诊断

　　HPS诊断标准

　　①肝病：通常存在门静脉高压（伴或不伴肝硬化）；

　　②低氧血症：PaOmmHg或年龄匹配的肺泡-动脉氧分压梯度增加；

　　③肺血管扩张：对比增强超声心动图（contrast-enhancedechocardiography，CEE）、99mTc巨聚白蛋白（99mtechnetium-labeledmacroaggregatedalbuminparticles，99mTc-–MAA）肺灌注扫描、肺血管造影等检查提示肺内分流存在。

　　实验室检查

　　①血气分析。血气分析对于HPS的诊断与分级是必需的，肺泡-动脉血氧分压差P(A-a)O2的变化较PaO2更敏感，是反映早期动脉缺氧的敏感指标。年，欧洲呼吸学会根据动脉氧分压的异常程度将HPS分为四级：PaOmmHg，提示极重度HPS；PaO2≥50且60mmHg，提示重度HPS；PaO2≥60且80mmHg，提示中度HPS；PaO2≥80mmHg，提示轻度HPS。HPS患者，在静息状态下呼吸空气（FiO%）时，P(A-a)O2≥15mmHg，也有学者提出P(A-a)O2≥20mmHg或依据年龄调整P(A-a)O2临界值可提高诊断的准确性。HPS分级对于预后的判断、肝移植时间的确定及风险的评估具有重要意义。

　　直立位低氧血症是HPS的特征性表现，由平卧位转为直立位后PaO2下降达5%以上或超过4mmHg。有研究指出PaOmmHg和P(A-a)OmmHg是预测HPS最有价值的指标。

　　②脉搏血氧饱和度SpO2。脉搏血氧饱和度SpO2虽然不能准确判断HPS时的低氧血症，但有研究发现，SpO2≥96%时排除PaOmmHg的灵敏度为%，特异性为88%。SpO2可作为HPS患者的简便有效筛查指标，并可动态监测肝硬化HPS患者氧合的变化。

　　③肺功能。肺部气体交换单位邻近的血管扩张、弥散距离增加、血容量增加和心输出量增加，导致通气-血流比例失调，这些可能是HPS患者肺弥散功能障碍和肺内动静脉分流现象的主要原因。在没有合并阻塞性及限制性肺部疾病时，HPS的特征之一是通气功能异常不明显，但是存在弥散障碍（肺一氧化碳弥散量）。肝硬化合并HPS的患者肺一氧化碳弥散功能的减退比未合并HPS患者更加明显，但并不具有特异性。

　　影像学检查

　　①CEE。CEE不仅可用于诊断有无肺内毛细血管的扩张，同时估测肺动脉压力，还可用于排除因心内右向左分流而致的低氧血症，是筛选HPS的重要无创性手段。CEE分为经胸和经食管两种，后者因可直接探测到微气泡经肺静脉进入左心房的通道而敏感性更高，甚至可发现血氧正常仅有肺内血管扩张的亚临床HPS，但在肝硬化食管静脉曲张患者中可能引起出血风险，从而限制其临床应用。CEE在患者站立位时比卧位时更加敏感，原因是站立位时肺内分流无论是在数量还是容量方面都高于卧位时。但CEE无法确定肺血管扩张的具体位置。

　　②99mTc–MAA肺灌注扫描。通过静脉注入99mTc-MAA，在正常情况下该颗粒被肺内毛细血管摄取；当肺内存在分流时，部分颗粒（6%）通过肺进入全身循环，被其他组织摄取，通过显像可以进行观察，并可以通过计算全身与肺内摄取核素量对肺血管扩张程度进行定量计算，可较好地评价HPS的严重程度，同时还可作为HPS手术适应证的评价标准之一。有研究表明，PaOmmHg的HPS患者该项检查阳性，而相同程度低氧血症的慢性阻塞性肺病患者检查阴性，故该项检查可有助于区分血管和非血管因素引起的低氧血症。该项检查特异度高，尤其适用于同时患有其他肺部疾病的低氧血症患者，当此检查出现阳性结果，可考虑HPS的存在。

　　③胸部Ｘ线。胸片可以无异常改变，也可出现以双肺下叶为主的弥漫性小粟粒影，肺动脉干扩大，肺纹理增强。上述表现可能与肺内血管扩张有关，但无特异性。立位时X线胸片两肺基底部可显示间质性浸润，为血管扩张的阴影，平卧位时消失，但需与肺间质纤维化相鉴别。

　　④CT。CT可显示肺底末梢血管的杵状与蜂窝状扩张、与胸膜血管相连形成的“蜘蛛痣”，并能排除因肺纤维化、肺气肿等原因所致的低氧血症。高分辨率CT还可显示HPS患者平均右下叶基底段肺动脉内径、平均右下叶基底段肺动脉与支气管比值，其明显增大对HPS有重要的诊断意义。

　　⑤肺血管造影。肺血管造影可确定并定位肺血管改变，HPS的肺血管图表现可分为2种类型：Ⅰ型表现为散在或弥漫性前毛细血管扩张、“蜘蛛样”或“海绵状”肺血管扩张。轻型对吸入纯氧反应良好，肝移植预后较好，进展型或弥漫型疗效相对较差。Ⅱ型为局灶性动-静脉交通支，对吸入纯氧反应不佳，较少见，肝移植预后差。Ⅱ型被认为是栓塞治疗的适应证。肺血管造影不仅可以发现动-静脉分流和孤立的毛细血管扩张，还可以区分是由HPS或是由肺栓塞引起的低氧血症，为HPS患者选择治疗方法提供依据。然而，肺血管造影费用昂贵且为有创性检查，故临床应用较少。而且因为部分早期HPS患者的肺血管扩张轻微，不易识别，所以肺血管造影有一定的假阴性，故不作为筛查首选。目前主要用于严重低氧血症，吸入纯氧后，PaO0mmHg的HPS患者，除外是否存在Ⅱ型HPS。

　　鉴别诊断

　　HPS应注意和伴有肝脏异常的肺血管病鉴别，如门静脉高压性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、腔静脉肺静脉吻合等；还要注意与原发性心肺疾病鉴别，如肺心病后肝硬化患者，有长期慢性肺病病史，可与HPS独立存在或合并存在。左心功能不全多有心脏病史，可有端坐呼吸、咯粉红色泡沫痰以及肺部湿罗音等表现。

　　治疗

　　除针对原发性疾病的治疗外，针对HPS的主要治疗手段有：

　　原位肝移植

　　原位肝移植是目前治疗HPS唯一肯定有效的根治方法，可使85%以上的患者肺血管扩张所致的气体交换障碍得到显著或完全改善，从而使动脉氧合功能及缺氧症状完全恢复正常。近来研究证实肝移植对非门静脉高压症导致的HPS也有较好的疗效。因此重度HPS（50mmHg≤PaOmmHg）患者应优先考虑肝移植。有研究报道，术前低氧血症的程度可有助于术后病死率的预测，其中PaO2≤50mmHg是术后死亡的最强预测指标。术前PaO2≤50mmHg，肺内分流≥20%的患者术后病死率明显增高，有研究报道其死亡率可高达60%。肝移植术后低氧血症的纠正时间不定，可能会长达１年以上。Arguedas等研究证实术后低氧血症恢复时间与HPS的严重程度呈正相关。常见的术后并发症有肺动脉高压、脑栓塞性出血、低氧血症加重等。可见，加强术前术后的评估与处理是十分重要的。

　　药物治疗

　　目前尚无明确有效的药物。生长抑素类似物奥曲肽、大蒜素、吲哚美辛、阿米三嗪、左氧氟沙星、普萘洛尔及血浆置换疗法均被证实缺乏显著的疗效。一氧化氮合成酶抑制剂亚甲蓝可使HPS患者肺内一氧化氮产生减少，从而抑制血管扩张，可暂时改善HPS的动脉氧合状态。近有个案报道霉酚酸酯治疗HPS取得较好效果。有关己酮可可碱的研究结论存在争议，其确切疗效尚需待证实。

　　氧疗

　　氧疗对于单独前毛细血管、毛细血管扩张的轻型Ⅰ型HPS，可以缓解患者一般临床症状，改善呼吸困难。

　　介入治疗

　　①栓塞治疗。目前多采用弹簧圈栓塞术，术后血氧分压可提高15mmHg，可作为肝移植前的姑息治疗方法，主要用于治疗孤立性动静脉分流，尤其适用于吸入%纯氧反应差的Ⅱ型HPS低氧血症患者，但对高度弥漫性血管扩张患者栓塞治疗的疗效差。

　　②经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticporta-systemicshunt，TIPS）。虽然已有研究报道TIPS可有效降低门静脉压力，改善HPS的低氧血症，但仍有不少无改善的病例报道，且术后肝性脑病的发生率相对增加。故目前TIPS尚未成为值得推荐的治疗HPS手段。

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