肺神经内分泌肿瘤的诊疗

肺神经内分泌肿瘤（PNET）是一类相对少见的肿瘤，起源于肺的神经内分泌细胞（NEC，有分泌功能、可摄取脱羧酶及胺前体）。

WHO将PNET分成四个亚型，低级别（典型类癌，TC）、中等级别（不典型类癌，AC）、高级别的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCLC）。PNET占所有肺肿瘤的25%，SCLC是常见的类型。临床表现与其它非PNET肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现。15%的TC可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑；20%的AC可发生远处转移，5年生存60%。影像学多为中央型，部分可有钙化，除了AC，多数PNET有FDG-PET摄取活性。免疫组化具有特异的神经内分泌标志，如神经烯醇化酶、嗜铬蛋白、突触素和CD56/NCAM等。可以有P53基因点突变，但各个亚型中发生比例并不相同。分类1.神经内分泌细胞过度增生（NECH）指NEC单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。2.微瘤类癌微瘤不同于NECH，NECs穿透了基底膜，形态与TC一致，≤５毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性NEC过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。3.弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生（DIPNECH）DIPNECH特征是多个或单个NEC弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节（神经内分泌小体）或线性增殖。DIPNECH患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya在年首次描述了6例DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO认为DIPNECH是类癌前体，更常见于非吸烟女性。多个微瘤和DIPNECH可见于以下3种情况：（1）慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤；（2）DIPNEC，可进展为TC、AC，主要见于女性；（3）NECH和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。作为侵袭前损害，微瘤和DIPNECHS可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤，LCNEC或SCLC。

4.类癌肿瘤90%的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与MEN1相关，散发病例与11q13的MEN1基因杂合性缺失有关，AC中66%%、TC中47%存在11q缺失。5.LCNECLCNEC是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于AC和SCLC间，主要影响男性，发病高峰60岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的20%，预后不及类癌肿瘤，5年生存13%-45%。诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO的LCNEC的组织学标准：高有丝分裂率（10/10HPF）、坏死、细胞特征不同于SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC和AC间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC的影像学结果为非特异性的，PET数据几乎缺乏。6.PNET和类癌综合征的生物学行为PNETs的生物学行为涵盖内容很多，包括合成分泌肽段激素和神经胺如ACTH、褪黑素等。支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者5-HIAA多增高。库欣综合征是异位产生ACTH的结果，此外SIADH综合征也较常见。肺神经内分泌肿瘤的治疗肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。鉴别不典型类癌、典型类癌或是LCNEC、SCLC在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。类癌患者的5年生存率平均为87%，而SCLC只有2%。1.DIPNECH

DIPNECH是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素；无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。

2.类癌肿瘤大小、位置、组织学特征、分期决定治疗选择（表1）。治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移10%~15%，远处转移3%~5%，而不典型类癌远处转移25%，区域淋巴结转移50%。

表1治疗总结

治疗

5年生存（%）

典型类癌（G1）

支气管镜、手术切除、肺叶切除

92～

不典型类癌（G2）

支气管镜、手术切除、肺叶切除

61～88

大细胞神经内分泌肿瘤（G3）

化疗、手术

16～57

化疗与放疗含铂化疗的治疗反应较差，无论是否联合放疗，化疗最好的总反应率只有22%。一项II期回顾性研究显示达卡巴嗪衍生物-替莫唑胺可使31%的疾病处于稳定，31%疾病部分缓解。RADIANT-2III期试验采用依维莫司+奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤和类癌综合征，结果显示无进展生存延长。贝伐单抗、舒尼替尼的有效性有待验证，肿瘤消融或肝动脉栓塞对肝转移患者可能有帮助，奥曲肽和兰曲肽能减缓肿瘤生长，并对库欣综合征有一定治疗作用。3.LCNEC

LCNEC的治疗尚无共识与指南，因其具有高转移风险，通常给予预防性放疗。进展期LCNEC还可采用姑息性化疗，与SCLC的治疗相似。多数LCNEC几乎没有手术机会，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。早期LCNEC肺切除或叶切除为优选方法，如果没有淋巴结转移可改善生存。生存典型类癌与不典型类癌5年和10年生存率分别87%~%、82%~87%和56%~75%、25%~59%。即便淋巴结阳性，典型类癌的生存率仍可接受，5年生存几乎可达%，而不典型类癌5年生存则只有25%~70%，10年仅有25%~59%。SCLC患者生存是按月计算的，5年生存不足5%，LCNEC的预后尚不明确，5年生存15%~57%。总结肺神经内分泌肿瘤是一组由低级别到高级别神经内分泌肿瘤构成，具有不同的预后和生存，它们具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征。明确诊断对决定恰当的治疗方法非常重要，治疗手段既可以是支气管镜切除，也可以是放化疗或是手术切除。

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