对比化疗,一线使用免疫联合治疗可使高肿瘤

在CheckMate-III期临床研究中，一线使用联合治疗可使高TMB(≥10mut/Mb)的非小细胞肺癌患者一年无进展生存率是化疗组3倍以上(联合治疗和化疗组分别为43%和13%)

联合治疗组总体缓解率(45.3%)和化疗组(26.9%)相比提高近2倍；联合治疗组的缓解患者中68%在一年时仍持续缓解(化疗组该比例为25%)

nivolumab与低剂量ipilimumab联合治疗组的3-4级治疗相关不良事件发生率为31%，化疗组为36%

(美国新泽西州普林斯顿，年4月16日)-百时美施贵宝(纽约证券交易所代码：BMY)今日公布了一项名为CheckMate-的关键III期临床研究的初步结果，该研究评估了nivolumab(纳武利尤单抗)3mg/kg联合低剂量ipilimumab(1mg/kg)用于高肿瘤突变负荷(TMB≥10个突变/Mb)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的情况。该研究中，联合治疗与化疗相比在共同主要终点之一的无进展生存期(PFS)方面具有显著获益(HR=0.58；97.5%CI:0.41-0.81;p=0.)。在各PD-L1表达水平、鳞癌和非鳞癌组织学类型中均观察到PFS获益。此外，基于一项早期的描述性分析，在TMB≥10个突变/Mb的患者中，与化疗相比，联合治疗组观察到的总生存获益令人鼓舞(HR0.79;95%CI:0.56-1.10)。

“CheckMate-研究是首个证实两种免疫肿瘤药物一线联合能够使高TMB的NSCLC患者获益的III期临床研究，具有重要的价值。”纪念斯隆·凯特林癌症中心肿瘤内科专家、该试验研究者、医学博士MatthewD.Hellmann指出。“该结果表明，在TMB≥10个突变/mb的NSCLC患者中，与化疗相比，nivolumab与ipilimumab联合一线治疗能够提供较高、深度且持久的应答。这项研究也证明了在肺癌患者中可通过分子检测来明确潜在的生物标志物。”

今天，这些数据于芝加哥举办的美国癌症研究协会(AACR)年会上通过官方媒体发布(LBA摘要编号CT)。详细研究结果将于美国中部时间上午11：35-11：55在“全体大会-免疫治疗联合疗法：肺癌前线治疗”环节公布，《新英格兰医学杂志》将同步刊登研究结果。

“肺癌是具有诸多亚型的复杂疾病，因此对肺癌采取更加精准的治疗方法有非常重要的意义，”百时美施贵宝胸部肿瘤开发负责人、医学博士SabineMaier指出。“我们证实了TMB是重要的预测性生物标志物，有助于筛选出那些能够从nivolumab联合低剂量ipilimumab一线治疗中获得具有临床意义的无进展生存获益的肺癌患者，这些患者将有无需化疗的治疗选择。这些结果也再次彰显了我们的目标，即通过领先的转化研究能力深入了解每类患者的情况。”

联合治疗组3-4级治疗相关不良事件分别为皮肤反应(34%)，内分泌(23%)，胃肠道(18%)，肝脏(15%)，肺部(8%)，过敏(4%)和肾脏(4%)事件。总体上，联合治疗组和化疗组的治疗相关死亡发生率均为1%。

AACR大会上公布的CheckMate-研究的其他数据

AACR大会上公布的CheckMate-其他数据包括对TMB≥10个突变/Mb患者按其PD-L1表达情况进行的亚组分析。该分析显示，与化疗相比，联合治疗显著提高PD-L1≥1%患者(HR=0.62;95%CI:0.44-0.88）和PD-L11%患者(HR=0.48;95%CI:0.27-0.85)的PFS。在鳞癌(HR=0.63;95%CI:0.39-1.04)和非鳞癌组织学类型(HR=0.55;95%CI:0.38-0.80)中均观察到nivolumab联合ipilimumab治疗与化疗相比的获益。

作为次要终点，本研究还评估了与化疗相比，nivolumab在TMB≥13突变/Mb和PD-L1表达≥1%患者中的PFS。未观察到nivolumab单药治疗的PFS获益改善(HR0.95;97.5%CI:0.61-1.48;p=0.)。

关于CheckMate-研究

CheckMate-是一项开放性III期临床研究，评估了基于nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括鳞癌和非鳞癌患者)一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分：

1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效

1b部分：在不表达PD-L1状态的肿瘤患者中，评估与化疗相比，nivolumab联合低剂量ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效

第2部分：在不考虑PD-L1或TMB状态的广泛患者群中比较nivolumab联合化疗对比化疗的疗效

研究第一部分在评估nivolumab联合ipilimumab(与化疗比较)时共有两个主要终点：一个是具有PD-L1表达的肿瘤患者的总生存(OS，在1a部分评估)，另一个主要终点是高肿瘤突变负荷(TMB10个突变/Mb，无论PD-L1表达情况如何)患者的无进展生存期(PFS，在1a和1b部分评估)。第二部分的主要终点是OS。

在进行TMB评估的患者群中，对次要终点进行了分层分析：对TMB≥13个突变/Mb和PD-L1表达≥1%的患者，评估了nivolumab单药与化疗相比的PFS，对TMB≥10个突变/Mb的患者，评估了nivolumab联合ipilimumab与化疗相比的OS。基于此统计分层，在TMB≥10个突变/Mb的患者中，对nivolumab联合ipilimumab与化疗相比的OS为描述性分析。

在研究第一部分，患者被随机(1：1：1)分为三组：nivolumab(3mg/kg每2周给药)联合低剂量ipilimumab(1mg/kg，每6周给药)组，基于组织学类型选择的含铂双药化疗组(每3周，总共不超过4个周期)，nivolumabmg(每2周，1a部分)或nivolumabmg联合基于组织学类型选择的含铂双药化疗(每3周，总共不超过4个周期)加nivolumab单药维持治疗组(1b部分)。

在第一部分所有随机的患者(N=1,)中，1,(58%)具有有效的TMB数据可供基于TMB的疗效分析使用。在所有TMB可评估患者中，(44%)例患者的TMB≥10个突变/Mb，其中包括被随机分入nivolumab联合ipilimumab组的例患者和被随机分入化疗组的例患者。在研究中使用经过验证的FoundationOneCDx检测法评估TMB。

关于肿瘤突变负荷(TMB)

肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗癌T细胞的增生和抗肿瘤反应。TMB是一种生物标志物，可以帮助预测患者对免疫疗法的响应。

关于纳武利尤单抗(nivolumab)

nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，独特地利用人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。这种通过利用人体自身免疫系统来抗击癌症的特性，使nivolumab已成为多种肿瘤类型的重要治疗选择。

基于百时美施贵宝在I-O治疗领域的科学专长，nivolumab拥有全球领先的研发项目，涵盖多种肿瘤类型的各期临床试验，包括III期临床试验。截至目前，nivolumab的临床研发项目已有超过25,名患者入组。nivolumab的临床试验有助于加深理解生物标志物对患者治疗选择的潜在提示作用，特别是识别不同PD-L1表达水平的患者如何能够从nivolumab中获益。

年7月，nivolumab成为全球首个获得监管机构批准的PD-1免疫检查点抑制剂，目前nivolumab已在超过60个地区获得批准，包括美国、欧盟和日本。年10月，nivolumab与ipilimumab联合治疗黑色素瘤成为首个获得监管机构批准的免疫肿瘤(I-O)药物联合疗法，目前已在超过50个地区获得批准，包括美国和欧盟。

关于百时美施贵宝和小野制药株式会社的合作

年，百时美施贵宝与小野制药株式会社(Ono)签署合作协议，获得在全球(除日本、韩国和台湾之外)开发和上市nivolumab的特许权，小野制药当时保留了对该化合物的所有权。年7月23日，百时美施贵宝与小野制药就多个免疫药物共同开发和商业化再次签署战略合作协议，包括单药治疗和联合疗法，以帮助解决日本、韩国和台湾癌症患者的需求。

(nivolumab和ipilimumab尚未在中国上市)